Международная группа под руководством Университета Барселоны определила новый антибактериальный механизм, защищающий макрофаги - защитные клетки иммунной системы - от заражения бактериями Salmonella enterica serovar Typhimurium, патогеном, вызывающим ряд желудочно-кишечных заболеваний. Это открытие, проведенное на мышах и опубликованное в журнале Cell Reports под руководством профессора Аннабель Валледор с факультета биологии Университета Барселоны, может открыть новые каналы исследования фармакологического лечения некоторых бактериальных инфекций.
Другими соавторами этого исследования являются эксперты Джонатан Маталонга, Эстибализ Глариа, Хосе Мария Карбо, Тереза Леон, Моника Паскуаль, Саманта Морон, Соня Пайтуби и Антонио Хуарес (факультет биологии); Антони Риера (факультет химии и IRB Barcelona); Карме Каэльес (факультет фармации и пищевых наук); Фернандо Сотильо (IRB Barcelona); Джоан Серрет (PCB), Карлос Эсканде (Институт Пастера, Уругвай); Сусана Бесейро и Антонио Кастрильо (Институт биомедицинских исследований Альберто Солса, Мадрид) и Эдуардо Н. Чини (клиника Майо, США) и другие.
Макрофаги и парадоксы иммунного ответа
Макрофаги представляют собой специализированные клетки иммунной системы с разнообразными эффекторными функциями против патогенов и инвазивных агентов. Однако, хотя это и кажется парадоксом, они становятся предпочтительной биологической нишей у некоторых бактериальных штаммов для размножения и распространения по организму.
Так обстоит дело, например, с Salmonella enterica serovar Typhimurium, кишечной бактерией, которая вызывает у людей от легкого гастроэнтерита до тяжелых системных инфекций. Этот штамм, в частности, способен выживать и размножаться внутри макрофагов хозяина в качестве предварительного шага для распространения по другим частям тела.
С. Typhimurium избегает бактерицидного ответа, так что после прикрепления к поверхности макрофага он секретирует факторы, модифицирующие F-актиновый цитоскелет клетки-хозяина. Этот механизм позволяет бактериям проникать в клетку через специальные фагоцитарные вакуоли (содержащие сальмонеллы). Как только они попадают в клетку, бактерия преобразует условия вакуоли, чтобы превратить ее в благоприятную среду для размножения и распространения вокруг инфицированного организма.
Ядерные рецепторы: как ограничить бактериальную инфекцию?
В новом исследовании научная группа описывает механизм, который ограничивает способность S. Typhimurium инфицировать клетки и распространяться в других тканях. «Наше исследование показывает, что фармакологическая активация факторов транскрипции из семейства ядерных рецепторов - Х-рецепторов печени или LXR - ограничивает бактериальную инфекцию в макрофагах», - говорит профессор Аннабель Валледор, возглавляющая группу ядерных рецепторов при раке, метаболизме и воспалении сети нуркамеина..
Ядерные рецепторы - это факторы транскрипции, которые формируют физиологические процессы посредством регуляции экспрессии нескольких генов-мишеней. В частности, LXR может активироваться агонистами (молекулярными активаторами) и играть важную роль в метаболических функциях и регуляции иммунного ответа.
В этом случае LXR регулируют активацию транскрипции многофункционального фермента CD38, распределенного в клетках иммунной системы и обладающего мощной активностью NAD+, который является метаболитом, связанным с механизмом энергетической клетки.
«Благодаря этому механизму лечение агонистами LXR способно снизить внутриклеточные уровни NAD+, процесс, который препятствует ряду морфологических и распределительных изменений в F-актиновом цитоскелете макрофагов и используется для их собственных целей. благотворно влияет на некоторые инвазивные бактерии."
Фармакологическая активация LXR, таким образом, ингибирует способность S. Typhimurium заражать клетки и попадать в другие части тела, а также способствует улучшению клинической симптоматики у лабораторных животных, инфицированных этой кишечной бактерией.
Мультирезистентные бактерии: передний край глобального здравоохранения
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), устойчивость к антибиотикам представляет собой одну из самых серьезных угроз для здоровья в мире, безопасности пищевых продуктов и мирового развития. Несмотря на то, что это естественное явление, полирезистентность бактерий ускоряется из-за чрезмерного и неправильного использования лекарств. Как следствие, появляется все больше и больше инфекций, которые не поддаются обычному лечению из-за того, что антибиотики теряют свою эффективность.
Сталкиваясь с опасностями, связанными с появлением устойчивых к антибиотикам бактериальных штаммов (чаще встречающихся с каждым днем), это новое исследование установило путь LXR как новый механизм регуляции взаимодействия хозяин-патоген, который может фармакологически использовать в качестве потенциальной стратегии «направленной на хозяина терапии» при определенных бактериальных инфекциях», заключает профессор Аннабель Валледор