Холера является разрушительной болезнью для миллионов людей во всем мире, в первую очередь в развивающихся странах, и преобладающий сегодня тип холеры обладает естественной устойчивостью к одному типу антибиотиков, который обычно используется в качестве крайней меры.
Исследователи из Университета Джорджии показали, что фермент, который делает семейство El Tor V. cholerae устойчивым к этим антибиотикам, имеет механизм действия, отличный от любых сопоставимых белков, наблюдаемых до сих пор в бактериях. Понимание этого механизма поможет исследователям преодолеть трудности, с которыми он сталкивается в мире с растущей устойчивостью к антибиотикам. Результаты этого исследования опубликованы в выпуске Journal of Biological Chemistry от 22 декабря.
Катионные противомикробные пептиды, или CAMP, естественным образом вырабатываются бактериями и врожденной иммунной системой животных, а также синтезируются для использования в качестве препаратов последней линии. Штаммы холеры достигают устойчивости к CAMP, химически маскируя клеточную стенку бактерии, предотвращая связывание CAMP, разрушая стенку и убивая бактерию. Исследовательская группа М. Стивена Трента в Джорджии ранее показала, что группа из трех белков выполнила эту модификацию и выяснила функции двух белков. Команда сообщила о роли третьего белка - недостающей части в понимании устойчивости к CAMP - в новой статье..
Бывший аспирант Джереми Хендерсон руководил исследовательским проектом, который показал, что этот фермент, AlmG, прикрепляет глицин, самую маленькую из аминокислот, к липиду А, одному из компонентов внешней мембраны бактериальной клетки. Эта модификация изменяет заряд молекул липида А, предотвращая связывание цАМФ.
Модификация липидов А представляет собой защитный механизм, наблюдаемый у других бактерий, но подробная биохимическая характеристика AlmG показала, что способ, которым этот процесс происходил при холере, был уникальным.
«В ходе нашей работы стало очевидно, что то, как [этот фермент] улучшает функциональность щита, сильно отличается от того, что можно было бы ожидать, основываясь на том, что мы знаем о группах ферментов, которые выглядят похожими», - сказал Хендерсон.
AlmG структурирован иначе, чем другие ферменты, модифицирующие липид А, с другим активным центром, ответственным за выполнение модификации. Кроме того, AlmG может присоединять один или два глицина к одной и той же молекуле липида А, чего также не наблюдается у других бактерий. «Это просто открывает дверь для работы с совершенно другим механизмом, чем тот, который описан в литературе для родственных белков», - сказал Хендерсон.
Гены, кодирующие детерминанты устойчивости к антибиотикам, могут распространяться между различными видами бактерий, поэтому уникальный механизм лекарственной устойчивости цАМФ у V. cholerae может вызвать беспокойство, если он перейдет к бактериям, уже устойчивым к препаратам первой линии. «Уровень защиты, обеспечиваемый этой конкретной модификацией холерного вибриона, ставит его в отдельную лигу», - сказал Хендерсон.