Хотя ДНК и ее двойная спираль являются одной из самых известных молекул нашего времени, наши знания о том, как клетки контролируют, какие гены они хотят экспрессировать, все еще довольно ограничены. Чтобы создать, например, фермент, информацию, записанную в нашей ДНК об этом ферменте, необходимо расшифровать и перевести. Чтобы запустить этот очень сложный процесс, специальные регуляторные белки, называемые факторами транскрипции (TF), связываются со специфическими областями ДНК. Таким образом, они могут включать и выключать экспрессию гена. Большой вопрос: как факторы транскрипции могут найти правильное место в ДНК, чтобы должным образом регулировать экспрессию генов?
Простая модель - большой эффект
Для прокариот - простых клеточных организмов без ядра, таких как бактерии - биофизические модели уже позволяют предсказывать экспрессию генов на основе взаимодействия между ТФ и регуляторными областями ДНК. У прокариот сайты связывания ТФ на ДНК довольно длинные и специфичные, что облегчает нахождение ТФ своей мишени. У высших организмов, называемых эукариотами, клетки которых имеют ядро, математически описать процесс регуляции генов оказалось гораздо сложнее. Теперь группа исследователей из Института науки и технологий Австрии (IST Austria) нашла способ описать, как может выглядеть взаимодействие между различными регуляторными молекулами у эукариот.
В новом исследовании, опубликованном в PNAS, Рок Грах, бывший аспирант IST, а ныне специалист по данным, работающий с профессором IST Гашпером Ткачиком и Бенджамином Золлером из Принстонского университета, предложил минимальное расширение классического равновесия модель, которую можно применить к переключению между активным и неактивным состояниями гена. С этой целью они выбрали ряд характеристик или «регуляторных фенотипов», которым должна удовлетворять желаемая модель. «Нам нужен был ген с высокой специфичностью, что означает, что ген активируется только правильными ТФ», - говорит Рок Гра. Другим регуляторным фенотипом, включенным в модель, было время пребывания TF на определенном участке и случайном участке ДНК. «Мы смогли показать, что существует класс простых моделей, которые хорошо работают со всеми этими фенотипами, чего до сих пор не было сделано», - объясняет Бенджамин Золлер. Несмотря на то, что предложенное расширение классической модели было минимальным, оно выявило множество качественно новых, неравновесных моделей поведения, которые согласуются с текущими экспериментальными ограничениями.
Шумные гены
Основываясь на существующих данных, исследователи утверждают, что отдельные ТФ ограничены в своей способности различать определенные и случайные участки ДНК. Следовательно, хотя каждый тип ТФ предпочтительно связывает определенные регуляторные последовательности ДНК, ТФ также связывают и другие неродственные мишени.«Основной мотивацией было найти модель, описывающую, как регуляторные элементы ДНК не активируются незнакомыми факторами транскрипции», - говорит Бенджамин Золлер. Их результаты предполагают, что высокая специфичность экспрессии генов должна быть коллективным эффектом регуляторных молекул, работающих в «режиме корректуры».
Кроме того, если ген активен, количество продуцируемых им белков колеблется, создавая то, что ученые называют шумом экспрессии генов. «Что меня удивило, так это компромисс между шумом и специфичностью. Кажется, что если вы хотите иметь высокую специфичность, это приводит к большему шуму, что интригует», - говорит Бенджамин Золлер. Часто считается, что высокий уровень шума вреден для клеток, однако гены эукариот довольно шумные. «Пока что мы действительно не знаем, почему весь этот механизм транскрипции развился таким образом. Возможно, объяснение заключается в том, что высокий уровень шума неизбежен, если вы хотите высокой специфичности. В рамках нашей модели, кажется, нет никакого способа обойти это. Высокая специфичность всегда будет означать высокий уровень шума, и, возможно, клетки развили механизмы для снижения уровня шума на более поздних этапах процесса экспрессии генов», - добавляет Рок Гра. Следующим шагом в сотрудничестве является экспериментальная проверка новой модели. Ее простота делает его идеально подходящим для сопоставления с точными измерениями экспрессии генов в реальном времени, например, на нарушенных регуляторных последовательностях ДНК.