Исследователи с факультета биохимии Университета Висконсина в Мэдисоне обнаружили, что клеточный насос, который, как известно, выводит такие лекарства, как антибиотики, из бактерий кишечной палочки, может также доставлять их внутрь, открывая новые направления исследований в области биохимии. борьба с бактериями.
Открытие может перевернуть почти 50 лет размышлений о том, как эти типы транспортеров функционируют в клетке.
Клетки должны приносить и удалять различные материалы, чтобы выжить. Для этого они используют различные транспортные белки в своих клеточных мембранах, большинство из которых приводится в действие так называемой протонной движущей силой. Движущая сила протонов у бактерий направлена внутрь клетки, а это означает, что протоны естественным образом стремятся попасть в клетку извне и делают это, если для них есть путь. Эти переносчики обеспечивают дозированное движение протонов в клетку, и в обмен на движение протонов молекулы лекарств выбрасываются наружу.
Долгое время считалось, что этот парный обмен протонов (вход) и лекарств (выход) транспортером был очень строгим. Однако в исследовании, опубликованном сегодня (7 ноября 2017 г.) в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, профессор биохимии UW-Madison Кэтрин Хенцлер-Вилдман и сотрудники Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили, что для небольшого переносчика множественной лекарственной устойчивости E. coli, называемого EmrE, движение протона и лекарства не так строго связано. Этот переносчик фактически может также перемещать лекарства и протоны через мембрану в том же направлении, а также в противоположном направлении, предоставляя возможность перемещать молекулы как внутрь клетки, так и из нее.
Эта незначительная деталь имеет большое значение, говорят исследователи. Модели, которые ученые использовали почти 50 лет для визуализации работы этих транспортеров, не учитывают новые данные. Это также означает, что наркотики могут быть закачаны в клетку.
«Долгосрочные последствия заключаются в том, что этот переносчик многих лекарств является обратимым», - говорит Хенцлер-Вилдман. «Таким образом, вместо того, чтобы выкачивать лекарства для создания резистентности, у вас есть возможность использовать их, чтобы вводить лекарства для уничтожения бактерий. Поступление лекарств - большая проблема, так что это новая область для изучения».
Она добавляет, что это исследование и ее предыдущая работа предполагают, что, манипулируя условиями окружающей среды или самим наркотиком, исследователи могут контролировать не только скорость переноса, но и его направление - по крайней мере, в пробирках. в лаборатории. По ее словам, попытка подтвердить это на бактериях - один из следующих шагов в их исследованиях.
"Мы начали с очень простого научного вопроса: "Как работают эти транспортеры?" и наткнулись на это действительно трансляционное направление», - говорит она. «Люди пытались нацелить эти виды насосов, чтобы остановить устойчивость к антибиотикам, чтобы сделать антибиотики, которые у нас уже есть, снова эффективными. новый механизм ввода наркотиков."
Этот конкретный переносчик обнаружен во многих бактериях. Удивительно, но ученые до сих пор не знают его реальной функции в клетке. Несмотря на то, что он выкачивает антибиотики, он не является основным переносчиком, который способствует устойчивости E. coli к антибиотикам, и, возможно, у него есть другие цели, которые до сих пор не обнаружены. Они только обнаружили, что он переносит большое количество молекул от красителей до антибиотиков.
«Бактерии постоянно воюют друг с другом, так что, возможно, это играет роль в устойчивости к лекарствам», - говорит Хенцлер-Вильдман. «Но он также может транспортировать что-то еще, что мы не тестировали, или, может быть, он работает в отношении устойчивости к pH. Мы еще не сузили круг».
Традиционно моделью, используемой для описания этого переносчика, была «модель чистого обмена», которая требовала строго регламентированного движения протонов и лекарства в противоположных направлениях. Однако реальность этого процесса следует мантре «жизнь беспорядочна».
Henzler-Wildman предлагает новую модель, называемую «моделью свободного обмена», в которой комбинации и направления транспорта гораздо более гибкие, с гораздо большим количеством вариантов, чем предполагалось ранее. Они использовали данные магнитного резонанса, чтобы визуализировать эти специфические и ранее неизвестные движения транспортера. Затем они изучили, как именно транспортер реагирует в пробирке, например, на воздействие антибиотиков, чтобы подтвердить, что он работает так, как показали структуры.
«Необходимость переработать модель и существенно переписать учебник о том, что мы знали о транспортерах, действительно изменит наше мышление», - говорит она.«На самом деле я собираюсь преподавать эту статью на нашем вводном курсе для выпускников, потому что это очень хорошая история о том, как наличие модели в вашей голове может ограничить ваше мышление и эксперименты, и вы действительно упускаете важные вещи».