Слияние мембран лежит в основе многих клеточных функций - от секреции антител до высвобождения нейротрансмиттеров. На протяжении более двух десятилетий одна точка зрения на процесс, посредством которого происходит слияние мембран, считалась догмой; теперь недавние исследования показывают, что слияние является более сложным. По крайней мере, один ведущий клеточный биолог считает эти открытия «изменением учебника» и может изменить то, как мы разрабатываем лекарства, влияющие на активность слияния мембран.
William Wickner и Josep (sic) Rizo описывают более точный взгляд на слияние мембран в Perspective, написанном для выпуска Molecular Biology of the Cell от 15 марта 2017 года. Викнер изучает образование вакуолей в пекарских дрожжах в Медицинской школе Гейзеля в Дартмуте, а Ризо изучает слияние синаптических пузырьков человека для высвобождения нейротрансмиттеров в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета. В своей статье авторы обобщают результаты ряда исследований, которые показывают, что спонтанного создания комплекса спиральных или «застегнутых» мембранных белков (SNARE), которые сближают клеточные мембраны, недостаточно для обеспечения физиологических скоростей слияния. Вместо этого они говорят, что дополнительные белки привлекаются для сборки этой платформы и для работы с SNARE, чтобы нарушить липидные структуры мембраны для слияния.
В прежнем взгляде на слияние, как сказал Викнер, комплексы среди SNARE или растворимых NSF (фактор, чувствительный к N-этилмалеимиду) белковых рецепторов прикрепления, были главным и конечным пунктом для слияния, и только другие белки влиял на уровни собранных комплексов SNARE или удерживал их от запуска синтеза.
SNARE представляют собой белки с гептадными повторами, которые образуют альфа-спирали, которые характерным образом оборачиваются друг вокруг друга (застежка-молния). Считалось, что слияние происходит посредством спонтанной сборки белкового комплекса SNARE, похожей на застежку-молнию, которая может исказить и сморщивают мембрану, физически заставляя липиды в бислое мембраны вздуваться и вызывать слияние», - объяснил Викнер.
Недавние исследования таких разнообразных систем, как внутриклеточное слияние у дрожжей и слияние в синапсе человека, показывают, что этот общепризнанный процесс - не вся история. Исследования в этих системах показывают, что спонтанная сборка SNARE - это слишком медленно; скорее, сборка SNARE катализируется. «Функция застегивания» SNARES недостаточна для значимой скорости слияния», - сказал Викнер.
Другой частью нового взгляда на слияние мембран является то, что застегнутые SNARES служат платформой для связывания дополнительных белков, которые встраивают гидрофобные домены в противоположные мембраны. По словам Викнера, именно этот двухэтапный процесс запускает перестройку слияния.
Лауреат Нобелевской премии клеточный биолог Рэнди Шекман из Калифорнийского университета в Беркли. сравнил пересмотренный взгляд на роль SNARE и этих дополнительных белков в слиянии с вязанием: «SNARE подобны вязальным иглам. Самой иглы недостаточно, чтобы связать одежду вместе; вам нужна пряжа, чтобы ткань слилась».
Шекман сказал, что обзор Wickner and Rizo «собирает важные публикации, которые доказывают существование какого-то другого окончательного катализатора синтеза… это следует рассматривать как изменение учебника».
«Слияние поддерживает то, что клетка делает, чтобы организовать себя и общаться с другими клетками», - сказал Шекман. «Это неотъемлемая часть всей физиологии, поэтому понимание того, как эта реакция в конечном итоге катализируется на молекулярном уровне, имеет решающее значение. Кроме того, понимание слияния мембран необходимо для принятия решений о разработке лекарств, таких как лекарства, влияющие на высвобождение и обратный захват нейротрансмиттеров.."
Ризо отметил, насколько важным является тот факт, что свидетельство этой новой парадигмы слияния мембран можно найти как в образовании дрожжевой вакуоли, изученной Викнером, так и в экзоцитозе нейротрансмиттеров, который изучала лаборатория Ризо.
«Эти две системы, вероятно, наиболее далеки друг от друга с точки зрения эволюции и биологии, - сказал Ризо, - но сходные белки, ответственные за слияние (гомологи), могут быть обнаружены в каждой системе. Если что-то общее в обеих систем, он, скорее всего, сохранится повсюду».
Викнер и Ризо согласны с тем, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить и полностью понять эту новую версию слияния мембран. По мере того, как станут доступными более совершенные анализы, клеточные биологи смогут более точно собрать воедино этот процесс.
«Эти группы пришли к выводу, что другие белки, которые вмешиваются и связываются с SNARE, на самом деле могут быть теми вещами, которые щекочут мембраны, вызывая их слияние», - сказал Шекман.«До сих пор неизвестно, что именно они делают и насколько это касается обеих систем: дрожжей и нейронов. Они указывают на два других белка, которые были известными участниками процесса, но до сих пор не считались окончательным шагом."
Хотя Шекман ожидает некоторой реакции научного сообщества на вызов общепринятой догме, он сказал, что статья должна побудить клеточных биологов изучить ее заявления и еще больше уточнить понимание этого основного клеточного процесса.