Сотни тысяч младенцев во всем мире ежегодно умирают от инфекций, поражающих их пищеварительную систему, в том числе вызываемых бактериями Salmonella и E. coli. Еще миллионы болеют.
Может ли разница в выживании исходить не от их незрелой иммунной системы, а скорее от смеси бактерий, которые растут в их крошечных кишках?
Новые исследования на мышах доказывают, что некоторые из этих бактерий, называемые клостридиями, обеспечивают ключевую защиту от инфекций, а также помогают переваривать пищу. Но это также показывает, что у самых молодых новорожденных мышей еще нет клостридий, что делает их наиболее уязвимыми для вторжения бактерий, подобных патогенам, вызывающим отвращение у многих человеческих младенцев.
Выводы, сделанные в Медицинской школе Мичиганского университета и опубликованные в журнале Science, могут указать путь к новым подходам к защите человеческих младенцев.
"Любой родитель знает, что новорожденные очень восприимчивы к инфекциям в первый год жизни, включая кишечные или кишечные инфекции", - говорит Габриэль Нуньес, доктор медицинских наук, старший автор исследования и профессор патологии UM. «Эта работа предполагает, что отсутствие защитных бактерий в микробиоте кишечника является механизмом этой восприимчивости, возможно, в большей степени, чем возраст иммунной системы».
Нуньес и его коллеги, в том числе соавторы и научные сотрудники Юн-Ги Ким, доктор философии. и Кей Сакамото, доктор медицины, доктор философии, начали с чистого листа: мышей разводили в безмикробной среде в UM.
Не имея собственных естественных кишечных бактерий, мыши получили уникальную возможность увидеть действие микробов, пересаженных от нормальных мышей разного возраста, и проверить уязвимость к инфекции. Исследователи также использовали передовые методы анализа ДНК, которые позволили им определить типы и количество бактерий в кишечнике мыши.
Итог их экспериментов: где-то в период, когда мышей переводили с материнского молока на твердую пищу, бактерии Clostridia начинают расти в кишечнике и предотвращают рост двух форм болезнетворных бактерий.
Серия экспериментов
Нуньес, Ким, Сакамото и их коллеги провели тщательную серию экспериментов с использованием как новорожденных, так и взрослых стерильных мышей и образцов кишечных микробов, взятых из фекалий 4-дневных, 12-дневных старые и 16-дневные нормальные мыши.
Они обнаружили, что образцы от старых нормальных мышей имели наибольшее разнообразие кишечных микробов, включая бактерии Clostridia и Bacteroides, которых не было у молодых мышей, которые все еще получали питание исключительно из материнского молока.
Во-первых, они пересадили стерильным мышам бактерии от 4-дневных или 16-дневных нормальных мышей, а затем подвергли их воздействию штамма сальмонеллы, который может инфицировать кишечник, но не распространяться по ширине тела. Половина мышей, получивших 4-дневные микробы, умерла, но ни одна из мышей с 16-дневными микробами не умерла.
Они попробовали это снова с Citrobacter rodentium - штаммом бактерий, похожим на штаммы кишечной палочки, вызывающие заболевания у людей. Безмикробные мыши с пересаженными 4-дневными микробами заболели, и многие из них погибли. Но когда исследователи добавили бактерии от 16-дневных нормальных мышей, количество C. rodentium в кишечнике выживших мышей уменьшилось.
Затем исследователи рассмотрели, что произошло с стерильными мышами, которым дали микробы новорожденных мышей, но с добавлением дополнительных доз бактерий Clostridia или Bacteroides. Они подвергли группы этих мышей воздействию C. rodentium. - и обнаружили, что только мыши, получавшие Clostridia, были способны противостоять инфекциям. Девяносто процентов мышей, которые получили дополнительные клостридии, а затем сальмонеллы, были все еще живы через неделю, по сравнению с 50 процентами тех, которые не получали их..
Поскольку кишечная палочка и сальмонелла также поражают взрослых, исследователи проверили, что происходило, когда нормальным взрослым мышам давали ванкомицин, антибиотик, который избирательно убивает такие бактерии, как Clostridia и Bacteroides. И C. rodentium, и Salmonella процветали в этих условиях.
Чтобы увидеть, какую роль играет собственная иммунная система организма в борьбе с инфекцией по сравнению с кишечными микробами, команда также изучила две линии мышей с ослабленной иммунной системой. Выращенные в безмикробной среде, а затем получившие трансплантацию кишечных микробов от четырехдневной нормальной мыши, эти мыши все еще были в состоянии противостоять инфекции сальмонеллы без какой-либо помощи со стороны их иммунной системы, но только после того, как они получили вакцину. сначала добавляется доза Clostridium.
Наконец, исследователи изучили влияние добавления сукцината - соли, которую кислородолюбивые бактерии в кишечнике производят в качестве побочного продукта - в питьевую воду стерильных мышей с 4-дневными микробами, которые получали дополнительные дозы. Клостридии.
Эти мыши боролись с инфекцией сальмонеллы еще лучше, предполагая, что анаэробные клостридии питаются отходами аэробных бактерий, которые процветают в кишечнике новорожденных.
Нуньес и его коллеги уже работают над дальнейшими исследованиями роли клостридий в защите от кишечных инфекций. Они хотят определить, какие штаммы клостридий - а их много - обладают наибольшим эффектом.
Они также изучают роль материнского молока в формировании микробиома кишечника новорожденного и обеспечении защиты от инфекций, а также переход на твердую пищу, которая может занести микробы в кишечник новорожденного из внешнего мира. И они хотят проверить, защищают ли другие компоненты микробиома от других патогенов.
«Обычно мы приобретаем штаммы Clostridia в нашем кишечнике, когда начинаем есть твердую пищу, но эта работа предполагает окно уязвимости для кишечных патогенов на ранних стадиях жизни», - говорит Нуньес, профессор Пола де Крюифа. в патологии и является членом исполнительного комитета Инициативы микробиома хозяина Медицинской школы UM. Он отмечает, что исследование было бы невозможным без лаборатории по обеззараживанию мышей Медицинской школы.
Он говорит, что если защитная роль добавленных клостридий для новорожденных подтвердится в дальнейших исследованиях на животных, можно будет предложить клинические испытания на людях для проверки комбинации штаммов.