Микроорганизмы часто производят натуральные продукты поэтапно, как на конвейере. Примерами таких ферментов являются нерибосомальные пептидсинтетазы (NRPS). Исследователям из Университета Гёте во Франкфурте удалось сконструировать эти ферменты таким образом, чтобы они могли производить совершенно новые натуральные продукты.
Многие важные терапевтические препараты, такие как антибиотики, иммунодепрессанты и противораковые препараты, получают из микроорганизмов. Это также относится к нескольким различным пептидам, которые продуцируются в микробной клетке с помощью ферментов NRPS. NRPS функционирует как сборочная линия на современном автомобильном заводе: новые детали добавляются к базовому шасси на каждой рабочей станции, пока в конце завода с завода не выкатится готовый автомобиль. В случае NRPS на каждой станции (известной как модули) выбирается, активируется и обрабатывается определенная аминокислота, так что на конце появляются линейные, циклические или дополнительно модифицированные пептиды, которые также могут нести необычные аминокислоты.
Хотя фундаментальные принципы NRPS давно известны, на сегодняшний день вряд ли было возможно модифицировать эти ферменты. В тех немногих случаях, когда отдельные модули были успешно заменены, производство модифицированных натуральных продуктов заметно сократилось. Создание совершенно новых ферментов, которые, в свою очередь, могли бы производить совершенно новые натуральные продукты, казалось совершенно невозможным. Этого добилась исследовательская группа под руководством профессора Хельге Боде, профессора молекулярной биотехнологии Merck Endowment во Франкфуртском университете им. Гёте.
«В принципе, мы используем естественные системы NRPS из бактерий только в качестве строительных блоков, которые мы собираем по-новому, используя новые интерфейсы, которые мы идентифицировали», - говорит Боде, объясняя исследовательский подход. Урожайность сравнима с естественным производством этих природных веществ.
Метод настолько сложен, что даже новички могут использовать его для производства новых пептидов и, таким образом, потенциальных лекарств вскоре после базового введения. Однако это был долгий путь. «Мне повезло, что со мной над этим проектом работала команда, которая не позволяла себе впадать в уныние, была очень усердной и умела мыслить нестандартно», - говорит Боде. «Интерфейс, который мы в итоге выбрали для сборки отдельных строительных блоков, таков, что классический модульный порядок биосинтеза больше не соблюдается».
Следующим шагом является модификация первых клинических препаратов с помощью этого метода и использование биотехнологии для их производства. Более того, новая информация о структуре этих NRPS будет собрана в рамках исследовательского проекта LOEWE MegaSyn под руководством Боде и профессора Мартина Гринингера из Университета Гете во Франкфурте. Это позволит дополнительно усовершенствовать метод, чтобы можно было модифицировать родственные классы натуральных продуктов или даже создавать целые библиотеки натуральных продуктов. Первые результаты очень многообещающие.