Исследователи из Университета Севильи в Андалузском центре молекулярной биологии и регенеративной медицины (Centro Andaluz de Biologia Molecular y Medicina Regenerativa - Cabimer) обнаружили, что в эукариотических клетках близость генов к ядерным порам, что находятся в ядерной мембране, способствует поддержанию целостности генома. Это связано с тем, что прикрепление ДНК к поре во время транскрипции позволяет избежать образования гибридов ДНК-РНК, которые являются естественным источником разрывов ДНК и нестабильности генома.
Близость и закрепление генов в ядерных порах во время транскрипции известно уже более десяти лет. Это позволяет зарождающейся РНК выноситься из ядра. «В этой работе мы увидели, что если ДНК расположена внутри ядра и удалена из ядерной поры, образование гибридов ДНК-РНК более вероятно. То есть закрепление ДНК в поре способствует к сохранению целостности генома, избегая формирования этих структур», - объясняет профессор Университета Севильи и директор Cabimer Андрес Агилера.
Работа проводилась на модельном эукариотическом организме, дрожжах Saccharomyces. При этом был сделан генетический подсчет новых генов, участвующих в предотвращении гибридов ДНК-РНК, вызывающих генетическую нестабильность. Из одной коллекции мутаций генов, кодирующих белок, они выделили ядерные компоненты Mlp1 и Mlp2 макрокомплекса, образующего ядерные поры, сохранившиеся у всех эукариот, включая человека. Молекулярный анализ нулевых мутаций (полностью нефункционирующих) этих генов позволил наблюдать накопление ДНК-РНК-гибридов (выявляемых с помощью специфического антигибридного антитела) и повышать вызываемую ими генетическую нестабильность. Однако, когда ДНК в этих мутациях была снова возвращена в ядерную пору с помощью генетически сконструированной искусственной системы закрепления, гибриды и нестабильность были подавлены.
Было особенно важно, что эта система искусственного закрепления также была протестирована на мутациях THO-комплекса, которые также вызывают увеличение количества гибридов ДНК-РНК и связанную с этим генетическую нестабильность, и нам удалось предотвратить образование ДНК- Гибриды РНК и нестабильность», - подчеркнула Агилера.
Накопление гибридов РНК-ДНК в геноме является источником нестабильности генома у всех организмов и связано с нейродегенеративными заболеваниями и раком. Результаты исследования открывают новые возможности для понимания клеточных механизмов, ответственных за нестабильность генома, и позволяют исследовать новые терапевтические подходы.