Результаты рандомизированного исследования фазы 2 свидетельствуют о том, что новый исследуемый антибиотик так же эффективен, как и используемый в настоящее время стандартный антибиотик для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (ИМП), вызванных несколькими грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью..
Выводы, опубликованные в The Lancet Infectious Diseases, показали, что у пациентов, получавших препарат на основе сидерофора, цефидерокол, наблюдался более высокий и более устойчивый уровень эрадикации возбудителя и аналогичные клинические результаты, чем у пациентов, получавших текущий стандарт уход, имипенем-циластатин.
Цефидерокол является новым в своем подходе к преодолению трех основных механизмов устойчивости к антибиотикам, используемых грамотрицательными бактериями - две внешние мембраны, которые затрудняют проникновение антибиотиков, пориновые каналы, которые могут адаптироваться и изменяться, чтобы блокировать антибиотик. помпы входа и оттока, которые выталкивают антибиотики обратно из клетки и делают лекарства неэффективными.
«Цефидерокол действует как троянский конь», - объясняет доктор Саймон Портсмут, Shionogi Inc, США, который руководил исследованием. «Препарат использует новый механизм проникновения в клетки, который использует потребность бактерий в железе для выживания. Во время острой инфекции одним из наших врожденных иммунных ответов является создание бедной железом среды. В ответ бактерии увеличивают потребление железа. Цефидерокол связывается с железом и транспортируется через дополнительную наружную мембрану собственной системой переноса железа бактерии. Эти железные каналы также позволяют лекарству обходить пориновые каналы бактерий и получать повторный вход, даже если бактерия развила насосы оттока."
Выводы подчеркивают потенциал цефидерокола как важного нового средства для лечения высокорезистентных грамотрицательных бактерий после его одобрения. Влияние цефидерокола на резистентные к карбапенемам штаммы, которые вызывают некоторые из наиболее трудно поддающихся лечению инфекций в медицинских учреждениях и для которых не существует альтернативы антибиотикам, не вызывающим серьезных побочных эффектов или других осложнений, не могли быть должным образом оценены, поскольку карбапенемный препарат имипенем-циластатин использовался в качестве активного контроля лечения.
Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подсчитали, что устойчивые к антибиотикам микроорганизмы ежегодно вызывают более двух миллионов инфекций в США, что приводит как минимум к 23 000 смертей. Обзор устойчивости к противомикробным препаратам за 2014 год предсказал, что к 2050 году глобальные затраты на устойчивость к антибиотикам вырастут примерно до 100 триллионов фунтов стерлингов и будут приводить к 10 миллионам смертей каждый год.
Устойчивость к антибиотикам была определена как одна из самых больших угроз для здоровья человека во всем мире. В то время как эффективность арсенала антибиотиков сокращается, срочно необходимы новые антибиотики с новыми механизмами действия. ВОЗ считает устойчивые к карбапенемам грамотрицательные патогены, включая Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii и Enterobacteriaceae, наиболее приоритетными и критически важными для разработки новых антибиотиков. Предыдущие исследования показали, что цефидерокол активен против всех трех возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью.
В рамках подхода Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) к ускоренной разработке антибиотиков в этом исследовании было рандомизировано 448 взрослых (в возрасте 18 лет и старше), которые были госпитализированы с осложненной ИМП или неосложненным пиелонефритом (воспалением мочевого пузыря). почки при бактериальной инфекции) получать три ежедневных инфузии цефидерокола (300 пациентов) или имипенем-циластатина (148 пациентов) в течение 7-14 дней. В общей сложности 252 пациента, получавших цефидерокол, и 119 пациентов, получавших имипенем-циластатин, имели грамотрицательный уропатоген и были включены в анализ эффективности. У большинства участников были инфекции Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae или P aeruginosa.
Результаты показали, что цефидерокол был столь же эффективен, как имипенем-циластатин, при комбинированной оценке клинического и микробиологического ответа с показателями эффективности 73% (183/252 пациента) и 55% (65/119 пациентов) соответственно через семь дней. после прекращения лечения. Эта разница в основном была обусловлена устойчивой антибактериальной активностью цефидерокола, в то время как клинические ответы были очень схожими (90% против 87%).
В целом цефидерокол хорошо переносился с таким же количеством нежелательных явлений, что и имипенем-циластатин (41% [122/300 пациентов] против 51% [76/148 пациентов]). Желудочно-кишечные расстройства (например, диарея, запор, тошнота, рвота и боль в животе) были наиболее частыми нежелательными явлениями в обеих группах (35 [12%] пациентов в группе цефидерокола и 27 [18%] пациентов в группе имипенем-циластатина.). Четырнадцать (5%) участников в группе цефидерокола и 12 (8%) в группе имипенема/циластатина сообщили как минимум об одном серьезном нежелательном явлении, наиболее частым из которых был колит, вызванный C. difficile.
Д-р Портсмут говорит: «Было обнаружено, что цефидерокол безопасен и хорошо переносится в популяции пожилых пациентов, которые были очень больны со сложными сопутствующими заболеваниями и широким спектром возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью. Наши результаты подтверждают, что цефидерокол является новым подход, который может быть использован для преодоления грамотрицательной резистентности."
"Текущие клинические испытания пневмонии, включая внутрибольничную пневмонию и пневмонию, связанную с ИВЛ, а также исследование пациентов с карбапенеморезистентными инфекциями предоставят дополнительную важную информацию о цефидероколе."
Авторы отмечают, что важным ограничением исследования было исключение пациентов с инфекциями, резистентными к карбапенемам, поскольку препаратом сравнения был карбапенем.
В связанном комментарии д-р Анджела Хаттнер, Женевская университетская больница, Швейцария, обсуждает важность оценки пострегистрационного клинического опыта применения препарата: «Новое руководство FDA по конечным точкам осложненной инфекции мочевыводящих путей, Июнь 2018 г. призывает к полному клиническому разрешению и изменяет пороговое значение для микробиологического ответа при количестве бактерий менее 1 × 103 КОЕ/мл. Необходимо было срочно ускорить процесс вывода на рынок новых антибиотиков, и регулирующие органы отреагировали на это. Но любое испытание, начатое более четырех месяцев назад (включая продолжающееся испытание цефидерокола фазы 3, NCT02714595), теперь будет соответствовать устаревшим стандартам и требованиям. До сих пор нет руководства по измерению исходного уровня или возникающей резистентности; это тоже относится к пострыночному развитию. Хотя эти результаты обнадеживают в отношении одобрения цефидерокола и в контексте растущей устойчивости к противомикробным препаратам, скептицизм будет сохраняться до тех пор, пока не будут получены дополнительные доказательства. Цефидерокол по-прежнему находится на пути к одобрению. Это приятная новость, если те, кто занимается пострыночной клинической медициной, понимают сделку, которую мы заключили: нам предстоит продолжить клиническую разработку препарата, управляя его надлежащим использованием и сохранением, и, таким образом, принять его истинную меру».