Новые малые молекулы, основанные на новой мишени, новой химической структуре и новом противомикробном механизме, отличаются от существующих антибиотиков. Новые кандидаты в лекарства демонстрируют гораздо более эффективные способности ингибировать рост бактерий, чем обычно используемые антибиотики, но при этом не оказывают токсического действия на клетки человека.
В 2019 году Всемирная организация здравоохранения объявила лекарственную устойчивость одной из самых серьезных угроз для глобального здравоохранения, а MRSA стал одной из самых серьезных проблем. Гонконг не может быть избавлен от усугубляющегося бедствия MRSA. В 2018 г. было зарегистрировано 1 218 случаев внебольничного MRSA (CA-MRSA), что в семь раз больше, чем в 2007 г., когда заболевание стало подлежать регистрации в Гонконге. По состоянию на август этого года было зарегистрировано уже 839 случаев. Несмотря на огромные инвестиции в фармацевтические исследования и разработки по всему миру, с середины 1980-х годов в поисках новых антибиотиков не было никакого прогресса.
Разработка «нусбиарилинов», нового класса противомикробных препаратов, научным коллективом Государственной ключевой лаборатории химико-биологической и лекарственной разработки кафедры прикладной биологии и химической технологии (ПХТ) ПолиУ, таким образом, является прорыв в борьбе с мультирезистентными бактериальными инфекциями. Междисциплинарная группа, возглавляемая доктором М. А. Конгом, доцентом ABCT, состоит из экспертов как Полиуниверситета, так и медицинского факультета Китайского университета Гонконга.
Наше исследование сейчас находится на стадии исследований на животных, проведения исследований на инфекционных моделях и фармакокинетических исследований. Это важные шаги, предшествующие клиническим испытаниям на людях для разработки лекарств. На данный момент во всем мире очень мало исследований, связанных с антибиотиками, способных завершить этот этап. Наши результаты до сих пор очень многообещающие. Мы считаем, что дальнейшие исследования этих соединений будут способствовать новой эре открытия антибиотиков, способствуя борьбе с супербактериями», - сказал доктор Ма.
Новая мишень определяется инновационным противомикробным механизмом
Большинство антибиотиков, имеющихся в настоящее время на рынке, борются с бактериями, нарушая синтез их ДНК или функции белков. Инновационный антимикробный механизм, разработанный командой PolyU, направлен на ингибирование взаимодействия между двумя белками, NusB и NusE, что имеет решающее значение для синтеза бактериальной рибосомной РНК (рРНК). Разрабатывая небольшие молекулы для нарушения взаимодействия NusB-NusE, можно сдерживать пролиферацию бактериальных клеток.
Команда разработала модель, основанную на структуре NusB и NusE, и применила компьютерный скрининг для проверки около 5000 низкомолекулярных соединений с лекарственными свойствами для изучения ингибиторов взаимодействия NusB-NusE. Затем соединения, включенные в окончательный список, были подвергнуты испытаниям на антимикробную активность в отношении различных штаммов MRSA. Соединение, (Е)-2-{[(3-этинилфенил)имино]метил}-4-нитрофенол (далее обозначаемое как МС4), было идентифицировано как обладающее более эффективными антибактериальными свойствами, чем обычно используемые антибиотики. Минимальная ингибирующая концентрация (примечание: МИК означает самую низкую концентрацию химического вещества/лекарства для предотвращения роста бактерий) МС4 для некоторых штаммов MRSA составляет всего 8 мкг/мл по сравнению с МИК >64 мкг/мл, продемонстрированными два антибиотика на рынке, оксациллин и гентамицин.
Испытание MC4 на клетках легких и кожи человека (в этих тканях часто возникают инфекции, вызванные MRSA) не показало значительной токсичности. Тот факт, что NusB и NusE существуют только в бактериях, а не в клетках человека, также решает проблему токсичности.
"Нусбиарилины" - новый класс антибиотиков-кандидатов
Исследовательская группа дополнительно структурно модифицировала MC4 для оптимизации, и на данный момент было синтезировано 167 аналогов. Новый класс соединений назван «нусбиарилинами» (на основе их целевого белка «NusB» и их «биарильной» структуры). Лабораторные испытания нусбиарилинов против группы штаммов MRSA подтвердили их постоянную антибактериальную активность, некоторые из которых имеют МИК всего 0,125 мкг/мл, что намного лучше, чем у обычно используемых антибиотиков, включая ванкомицин с МИК 1 мкг/мл, который маркируется как антибиотик «последней надежды» в Соединенных Штатах.
Дальнейшие доклинические исследования фармакологических свойств нусбиарилинов in vitro на клетках человека показали, что соединения:
- почти не приводит к гемолизу (т. е. разрушению клеток крови человека), что свидетельствует о безопасности для инъекций; и
- с отличным результатом всасывания в кишечнике, что означает эффективность при пероральном приеме.