Исследователи из Калифорнийского университета в Ирвине и Массачусетского технологического института разработали новую стратегию иммунизации против микробов, проникающих в желудочно-кишечный тракт, включая сальмонеллу, которая вызывает в Соединенных Штатах больше болезней пищевого происхождения, чем любые другие бактерии.
Исследователи нацелились на молекулу, которую сальмонелла и другие бактерии выделяют для удаления железа, необходимого для многих клеточных функций. Иммунизация против этой молекулы привела к выработке антител, которые уменьшили рост сальмонеллы и значительно снизили уровень бактерий.
Этот подход может предложить альтернативу антибиотикам, которые могут вызывать побочные эффекты, поскольку они также убивают полезные бактерии. Использование слишком большого количества антибиотиков также может привести к лекарственной устойчивости.
«Кишечные инфекции трудно поддаются лечению, потому что антибиотики также разрушают полезные микробы в организме, которые могут обеспечить защиту от этих патогенов», - сказала Мануэла Раффателлу, доцент кафедры микробиологии и молекулярной генетики UCI. «Наша стратегия имеет узкий спектр и усиливает существующую защиту хозяина».
Раффателлу и Элизабет Нолан из Массачусетского технологического института являются старшими авторами исследования, которое опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences за неделю от 7 ноября. Ведущими авторами статьи являются Мартина Сассоне-Корси, докторант UCI., и Пхум Чайратана, который недавно получил докторскую степень по химии в Массачусетском технологическом институте.
Железная оборона
Большинство бактерий, а также некоторые грибы используют молекулы, известные как сидерофоры, для получения железа, металла, который имеет решающее значение для клеточных процессов, включая метаболизм и синтез ДНК. Бактерии, живущие в кишечном тракте, выделяют сидерофоры в кишечник, а затем реабсорбируют их после того, как они захватили железо.
Существуют сотни различных типов сидерофоров, и в этом исследовании исследователи сосредоточились на подмножестве сидерофоров, которые продуцируются сальмонеллой и некоторыми другими типами патогенных бактерий, которые могут жить в кишечнике.
Исследователи были вдохновлены тем, как некоторые организмы естественным образом борются с микробами, блокируя усвоение ими железа. У людей есть защитный белок, известный как липокалин 2, который может захватывать некоторые сидерофоры и препятствовать тому, чтобы эти молекулы переносили железо в бактериальные клетки. Однако липокалин 2 не эффективен против определенных типов сидерофоров, в том числе одного типа, используемого сальмонеллой.
«Не существует определенного механизма защиты человека от некоторых из этих молекул. Вот почему мы подумали о том, как мы могли бы усилить эту реакцию удержания металлов с помощью иммунизации», - сказал Нолан.
Молекулы сидерофора слишком малы, чтобы вызвать иммунный ответ организма-хозяина, поэтому исследователи решили присоединить его к белку, который действительно вызывает иммунный ответ - субъединице холерного токсина B (CTB). Комплекс сидерофор-CTB вводится назально или инъекцией в брюшную полость и добирается до слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, где организм начинает вырабатывать антитела как против CTB, так и против сидерофора.
Исследователи дважды иммунизировали мышей с интервалом в две недели, а затем заразили их сальмонеллой через 36-51 день после первой иммунизации. Они обнаружили, что антитела против сидерофоров достигли пика примерно через 21 день после первой иммунизации, а затем оставались на высоком уровне. Иммунизированные мыши также имели гораздо меньшее количество сальмонелл в кишечнике и не испытывали потери веса, наблюдаемой у инфицированных, но не иммунизированных мышей.
В статье, опубликованной в том же выпуске PNAS, исследователи из Мичиганского университета использовали аналогичный подход для создания иммунного ответа против кишечной палочки, которая может вызывать инфекции мочевыводящих путей.
Бактериальные преимущества
Исследователи также обнаружили, что иммунизация не только уменьшила популяцию сальмонелл, но и привела к увеличению популяции полезных бактерий, известных как Lactobacillus - пробиотических бактерий, содержащихся в йогурте, которые помогают подавлять рост патогенных микробов.. «Мы думаем, что размножение Lactobacillus может принести дополнительную пользу хозяину», - говорит Нолан.
Эта стратегия иммунизации может быть полезна для защиты людей с высоким риском определенных видов инфекций, таких как люди с ослабленной иммунной системой или больные раком, получающие химиотерапию, говорит Нолан.
Этот подход также может быть использован для создания антител для лечения людей, инфицированных определенными патогенами, такими как сальмонелла. В настоящее время исследователи работают над выделением и анализом антител, вырабатываемых мышами в этом исследовании, и разрабатывают стратегии иммунизации против других типов сидерофоров, обнаруженных в других организмах.