Исследование, опубликованное на следующей неделе в журнале Nature Communications, предлагает хорошие новости в поисках противовирусных препаратов для лечения трудноизлечимых заболеваний. Исследователи выявили потенциальное новое лекарство против энтеровируса 71, распространенной причины ящура у младенцев и детей младшего возраста.
Интересующее соединение представляет собой небольшую молекулу, которая связывается с РНК, генетическим материалом вируса, и изменяет свою трехмерную форму таким образом, что останавливает размножение вируса, не нанося вреда человеку-хозяину.
В настоящее время не существует одобренных FDA лекарств или вакцин против энтеровируса 71, который ежегодно поражает сотни тысяч детей, особенно в Юго-Восточной Азии. В то время как большинство людей выздоравливают в течение 7-10 дней после того, как перенесли лишь лихорадку и сыпь, тяжелые случаи могут вызвать воспаление головного мозга, паралич и даже смерть.
Работа может проложить путь к новым методам лечения и других вирусных инфекций, говорит группа ученых из Университета Дьюка, Университета Кейс Вестерн Резерв и Университета Рутгерса.
Традиционно большинство лекарств предназначены для связывания с белками, чтобы блокировать или нарушать их роль в возникновении заболевания. Но большая часть генома человека и его микробных патогенов не кодирует белки, а это означает, что только часть их генетического материала является мишенью для существующих лекарств.
«В случае болезней, которые не поддаются хорошему лечению, возможно, проблема в том, что мы нацелились не на то, что нужно», - сказала соавтор Аманда Харгроув, доцент кафедры химии Университета Дьюка.
Вместо того, чтобы нацеливаться на белки, Харгроув и другие ищут небольшие молекулы, нацеленные на РНК, которые упускают из виду большинство программ по поиску лекарств.
Когда такой вирус, как энтеровирус 71 (или SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19), заражает человеческую клетку, он вводит в клетку свою РНК, захватывая внутренний механизм, чтобы создавать свои копии, которые в конечном итоге вырываются наружу, чтобы заразить соседние клетки.
Предыдущая работа над энтеровирусом 71 выделила одну часть его структуры РНК, которая помогает вирусу кооптировать механизм хозяина, необходимый ему для репликации. Этот участок РНК загибается сам на себя, образуя шпильку с выпуклостью посередине, где неспаренные нуклеотиды раздуваются в одну сторону.
Если будет разработано лекарство для подавления этой области, говорят исследователи, мы сможем заблокировать вирус до того, как он сможет распространиться.
Для текущего исследования Харгроув и его коллеги просмотрели библиотеку примерно из 30 небольших молекул, ища те, которые прочно связываются с выпуклостью, а не с другими участками РНК вируса.
РНК - волнистая молекула; когда он связывается с другими молекулами, такими как белки-хозяева или низкомолекулярные лекарства, он принимает различные трехмерные формы.
Исследователи идентифицировали одну молекулу, получившую название DMA-135, которая проникает в инфицированные клетки человека и прикрепляется к поверхности выпуклости, создавая излом в этой области.
Это изменение формы, в свою очередь, открывает доступ к другой молекуле - человеческому белку-репрессору, который блокирует «считывание» генетических инструкций вируса, останавливая рост вируса на своем пути.
В ходе эксперимента исследователи смогли использовать молекулу, чтобы остановить накопление вируса в культурах клеток человека в лаборатории, с более сильными эффектами при более высоких дозах.
Харгроув говорит, что потребуется не менее пяти лет, чтобы перенести любое новое лекарство от болезней рук, ящура из лаборатории в аптечки. Прежде чем их маленькая молекула сможет достичь пациентов, следующим шагом будет убедиться, что она безопасна и эффективна для мышей.
Тем временем исследователи опираются на свой успех с энтеровирусом 71 и изучают, можно ли использовать небольшие молекулы, нацеленные на РНК, для борьбы с другими РНК-вирусами, включая SARS-CoV-2.