Новый механизм деактивации белков-переключателей был обнаружен исследователями из Рурского университета Бохума под руководством профессора Клауса Герверта и доктора Тилля Рудака с факультета биофизики и Университета Упсалы в Швеции. Белки-переключатели, такие как Ras, регулируют многие процессы в организме и влияют на такие заболевания, как рак. Исследовательская группа опубликовала свой отчет о недавно открытом механизме в текущем выпуске Журнала Американского химического общества, JACS, 10 июля 2019 года.
Сверхускоренные реакции
Связанная с переключением белков, молекула GTP жизненно важна для дезактивации многих из них. Если одна из трех фосфатных групп отсоединяется от ГТФ, белок переключается в состояние «выключено», что влияет на клеточные процессы. «Белки чрезвычайно эффективны и ускоряют реакции, которые обычно занимают миллиарды лет, поэтому они выполняются за доли секунды», - говорит Клаус Герверт.
По крайней мере, одна молекула воды всегда участвует в процессе дезактивации. На сегодняшний день исследователи предполагали, что эта молекула воды должна быть активирована, а именно за счет того, что партнер по реакции передает протон молекуле воды. «Природа партнера по реакции спорилась десятилетиями - это сам GTP или это белковый компонент», - объясняет Карстен Кёттинг, один из авторов команды из Бохума. «В текущем исследовании мы неожиданно обнаружили совершенно новый механизм, при котором активация происходит без какого-либо переноса протона."
Теория против эксперимента
Используя компьютерный анализ, команда изучила все варианты деактивации для семи различных систем переключающих белков. Таким образом, исследователи определили различные скорости процесса дезактивации. Они сравнили рассчитанные скорости со значениями, полученными в экспериментах с помощью инфракрасной спектроскопии с временным разрешением.
В то время как значения для двух ранее подозреваемых механизмов сильно отличались друг от друга, экспериментальные результаты для вновь выявленного механизма соответствовали теоретическим предположениям - причем для всех семи тестируемых систем. «Совпадения показывают, что наш недавно открытый механизм дезактивации универсален и, следовательно, актуален для многих клеточных процессов», - заключает Тилль Рудак.
Механизм образования опухоли
«Заболевания часто вызываются дефектом в механизме дезактивации ключевых белков», - говорит Тилль Рудак. «Чтобы понять молекулярные процессы, лежащие в основе болезней, и разработать методы лечения, мы должны сначала понять механизм деактивации».
Недавно идентифицированный механизм дезактивации, например, отвечает за выключение Ras, белка, дефекты которого приводят к неконтролируемому клеточному росту в опухолях. Исследователи десятилетиями пытались найти лекарство, которое воздействовало бы на дисфункциональный белок Ras в опухолях человека. «Мы ожидаем, что наши результаты объяснят, почему поиск до сих пор остается безрезультатным», - говорит Клаус Герверт. «Правильный механизм молекулярной дезактивации теперь может стать отправной точкой для разработки противораковых препаратов».