Исследователи из Орегонского университета определили новый белок, секретируемый обычной кишечной бактерией у рыбок данио, который уменьшает воспаление в кишечнике и отсрочивает смерть от септического шока.
Исследуя, как белок, иммуномодулятор Aeromonas (AimA), приносит взаимную пользу как бактериям, так и их личинкам-хозяевам рыбок данио, эксперименты исследовательской группы проливают свет на то, как животные и их резидентные микробы согласовывают умеренный уровень воспалительной реакции.
Статья об исследовании «Бактериальный иммуномодулирующий белок с липокалиноподобными доменами способствует взаимному взаимодействию между бактериями-хозяевами» появилась в специальном выпуске журнала eLife, посвященном механистическим исследованиям микробиома.
«Один из главных вопросов о том, как мы сосуществуем с нашими микробными обитателями, заключается в том, почему у нас нет массивной воспалительной реакции на триллионы бактерий, населяющих наш кишечник», - говорит соавтор исследования Карен Гийемин, профессор биологии и член Института молекулярной биологии.
«Мы решили проверить, активно ли кишечные бактерии выделяют факторы, которые предотвращают чрезмерную воспалительную реакцию, которая может быть вредна не только для хозяина, но и для бактериальных резидентов», - сказала она. «Мы использовали рыбок данио в качестве модельного хозяина, потому что мы могли проводить множество тестов и беспристрастно искать новые противовоспалительные факторы».
Документ, подготовленный Анной Ролиг, бывшим постдокторантом UO, а ныне научным сотрудником Лаборатории иммунобиологии рака в Медицинском центре Портленда Провиденс, подробно описывает, как белок был обнаружен в обычной кишечной бактерии Aeromonas рыбок данио и как исследователи сосредоточились на лучшем понимании его структуры и функции.
Когда они впервые обнаружили белок AimA, Гийемен и ее команда были сбиты с толку, потому что набор аминокислот, составляющих белковую цепь, не был похож ни на один другой белок, который когда-либо был описан.
Используя кристаллографию белка, соавтор и научный сотрудник UO Эмили Гоерс Суини смогла определить трехмерную структуру белка. При просмотре в 3D AimA показал поразительное сходство с классом белков, называемых липокалинами, в состав которых входят члены, модулирующие воспаление у людей.
«Это структурное сходство навело нас на мысль, что бактериальный белок может функционировать подобно человеческому белку», - сказал Гиймен. «В частности, вместо того, чтобы делать что-то конкретное для противодействия воспалению, вызванному одним видом бактерий, возможно, он делал что-то более общее, чтобы сдерживать иммунный ответ хозяина».
Чтобы проверить эту идею у рыбок данио, исследователи вызвали воспаление несколькими различными способами. Во всех случаях они обнаружили, что белок AimA может уменьшить воспаление. Даже когда они вызывали смертельную воспалительную реакцию, называемую септическим шоком, они обнаружили, что белок может противодействовать этому и продлевать жизнь рыбок данио..
Исследуя вопрос о том, почему бактерии производят этот белок, исследователи доставили рыбкам данио AimA-дефицитную версию бактерии Aeromonas. Они обнаружили, что животные-хозяева чувствовали себя хуже, чем когда они были колонизированы нормальными Aeromonas, и страдали от более сильного воспаления кишечника. По словам Гиймена, бактерии также пострадали.
«Бактерии испытывали это воспаление, которое наносило им вред», - сказала она. «Воспаление связано с выработкой антимикробных соединений, таких как активные формы кислорода, которые предназначены для уничтожения бактерий, поэтому теперь полезная бактерия будет в невыгодном положении, если она будет испытывать слишком сильную воспалительную реакцию».
Когда белок AimA был возвращен рыбе, его присутствие принесло пользу обоим партнерам. Воспаление кишечника прошло, и Aeromonas вернулся к нормальной численности. Когда исследователи провели тот же эксперимент на рыбе с ослабленным иммунитетом, у которой не было воспалительной реакции, бактериям Aeromonas белок не понадобился. Это показало, что основной причиной, по которой бактерии производят AimA, является предотвращение воспаления.
Как белок, который приносит пользу как бактериям, так и животным партнерам, AimA представляет новый класс бактериальных эффекторных белков, которые Гиймен называет факторами мутуализма.
В отличие от факторов вирулентности, которые способствуют приспособленности патогенов в ущерб их хозяевам, фактор мутуализма, такой как AimA, приносит взаимные выгоды, и и хозяин, и бактерия страдают, когда он удаляется из уравнения хозяин-микроб. По ее словам, белки AimA способствуют как бактериальной колонизации, так и выживанию хозяина.
«Большинство исследований полезных микробов были сосредоточены исключительно на пользе для хозяина и, как правило, находили очень общие микробные молекулы, такие как побочные продукты метаболизма, в качестве медиаторов», - сказала она.«Открытие AimA захватывающе, потому что это очень специфический специализированный продукт, который мутуалист делает для поддержания этого мутуализма. Я подозреваю, что есть еще много таких факторов мутуализма».
Выводы имеют потенциальное применение для ряда заболеваний человека, связанных с чрезмерным воспалением. Когда-нибудь это может быть полезно для лечения воспаления кишечника, включая воспалительные заболевания кишечника, или для предотвращения хронического воспаления, связанного с метаболическим синдромом и сепсисом.
Кроме того, по словам Гиймена, исследование предполагает, что другие бактерии, живущие внутри человека, являются потенциальным богатым источником новых противовоспалительных молекул.
«Эти резидентные кишечные микробы заинтересованы в подавлении воспаления, - сказала она, - и у них, вероятно, есть много творческих способов ослабить нашу иммунную систему. Мы можем многому научиться у них о том, как разрабатывать новые анти- воспалительная терапия."
Соавторами статьи с Ролига, Гийеменом и Суини были студентка бакалавриата Лила Кэй, докторант Майкл ДеСантис, научный сотрудник Арден Перкинс и бывший постдоктор Эллисон Бэнс. Все они связаны с Институтом молекулярной биологии UO. М. Кристина Гамильтон, постдоктор Института неврологии, также была соавтором.
Национальный институт здравоохранения поддержал исследование, предоставив гранты GM098911 и HD22486 для Guillemin и DK098884 для Rolig.