Новое исследование, проведенное учеными из Института Вистар, показало, как ключевой белок, находящийся в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), помогает клеткам реагировать на стресс. Этот процесс особенно важен для ответа В-клеток на тяжелые стрессовые состояния и их способности вырабатывать антитела. Исследование было опубликовано в Интернете в Journal of Cell Biology.
ЭР представляет собой клеточную структуру, в которой происходит производство, сворачивание и сборка белка. Он содержит сложные механизмы для наблюдения за этими процессами и реагирования на стресс, вызванный накоплением белков с неправильной укладкой в результате ряда патологических и фармакологических причин.
IRE1 является трансмембранным белком, который ощущает стресс ER и отвечает, активируя два каскада клеточных событий. IRE1 регулирует созревание мРНК XBP1 с образованием функционального фактора транскрипции XBP1, который, в свою очередь, усиливает экспрессию генов-мишеней, кодирующих белки-шапероны, которые разрешают накопление белков с неправильной укладкой. IRE1 также может задействовать механизм, называемый регулируемым IRE1-зависимым распадом (RIDD), путем расщепления подмножества матричных РНК, чтобы уменьшить нагрузку белков, поступающих в ER, до разрешения кризиса. Функция IRE1 особенно важна для В-клеток, поскольку ER играет центральную роль в биогенезе антител. Однако молекулярный механизм, который регулирует функцию RIDD IRE1, оставался неясным.
В исследовании Чи-Чи Эндрю Ху, доктор философии, доцент программы Wistar по иммунологии, микроокружению и метастазам, и его коллеги охарактеризовали новое фосфорилирование, которое регулирует IRE1 для выполнения RIDD в ответ на определенные стрессовые условия ER..
«Наши результаты показали, что это фосфорилирование имеет решающее значение для функции IRE1 во время выработки антител в ответ на иммунизацию», - сказал Чих-Ханг Энтони Тан, доктор философии, штатный научный сотрудник лаборатории Ху и первый автор исследования. исследование.
Исследователи специально изучили статус белка IRE1 в клетках с дефицитом XBP1 и обнаружили фосфорилирование по Ser729 IRE1. Затем они подробно охарактеризовали функцию этого фосфорилирования, создав антитело, которое специфически распознает IRE1 при фосфорилировании в этом конкретном сайте. Они также создали экспериментальную модель мыши, экспрессирующую мутантный IRE1, который не может подвергаться фосфорилированию, чтобы изучить последствия его отсутствия.
«Углубление нашего понимания фундаментального фактора реакции ЭПР на стресс предоставит нам полезные инструменты для изучения биологии стрессовой реакции ЭПР при патологических состояниях человека, включая метаболические, нейродегенеративные, иммунные заболевания и рак», - сказал Ху..