Наш геном содержит всю информацию, необходимую для формирования полноценного человека. Эта информация, закодированная в ДНК генома, простирается на один-два метра в длину, но все же умудряется втиснуться в клетку примерно в 100 раз меньше зеленого горошка. Для этого необходимо уплотнить геном.
Теперь команда под руководством Жака Друэна, исследователя Монреальского института клинических исследований (IRCM) и профессора медицинского факультета Университета Монреаля, определила ключ, который может открыть некоторые части компактного или закрытого генома.. Открытие этого ключа, первопроходческого фактора, обеспечивает новое понимание механизмов доступа к геному. Открытие было недавно опубликовано в журнале Nature Genetics. Подобно археологу, который раскапывает давно похороненную цивилизацию и обнаруживает совершенно новую культуру, этот фактор первооткрывателя обеспечивает доступ к частям генома, которые были недоступны из-за его компактного состояния.
Жили-были две камеры
Наша жизнь началась, когда встретились две клетки - яйцеклетка и сперматозоид. Вместе они производят множество «потомков», чьи функции и свойства отличаются от их собственных. В человеческом организме на самом деле много типов клеток - около 200. Как можно объяснить такое разнообразие? Ответ кроется в генах.
Представьте ДНК как книгу, в которой каждый ген представляет собой страницу информации. Когда формируются новые клетки, в действие вступает армия трансляторов, известных как «факторы транскрипции». Каждый фактор воспроизводит определенные страницы книги на разных этапах развития человека. Благодаря этим стопкам страниц клетка дифференцируется, приобретая отчетливую идентичность.
«Вот почему клетка в вашей печени и клетка на кончике пальца ноги имеют одного и того же предка», - объяснил Друэн, директор исследовательского отдела молекулярной генетики IRCM.
Чтобы выполнять свою работу, факторы транскрипции должны иметь доступ к нужному гену в нужное время. Но факторам транскрипции доступна только некомпактная часть генома. Таким образом, различные части генома должны быть «открыты» для производства разных клеток. Но как?
Ключ под названием Pax7
Именно здесь вмешались Жак Друэн и его аспирант Александр Майран, исследуя два типа клеток гипофиза.
«Похоже, что два типа клеток использовали одни и те же факторы транскрипции для развития, вплоть до самой последней стадии», - вспоминает Друэн. «В теории они должны быть одинаковыми, но у них совершенно разные функции и они расположены в разных отделах гипофиза».
Пытаясь понять почему, исследователи IRCM сосредоточились на одной молекуле, Pax7, и смогли продемонстрировать ее решающую роль. «Pax7 действует как ключ, открывая определенные части генома», - сказал Друэн. «Это то, что мы называем пионерским фактором. Действуя как пионер, Pax7 открывает доступ к 2 500 новым сайтам, с которыми транскрипционные факторы могут связываться и экспрессировать гены, которые ранее были недоступны».
Идеально рассчитанная хореография
Несмотря на важную роль первопроходцев в развитии эмбриона, пионерские действия далеки от понимания. Без пионерских факторов наши клетки не смогли бы диверсифицироваться до такой степени. Кроме того, пионерское действие должно происходить в нужном месте и в нужное время, чтобы ткань могла нормально развиваться. Если механизм не работает, некоторые гены будут экспрессироваться по ошибке, и эта неправильная экспрессия генов вызовет такие заболевания, как рак.
Продолжая свои исследования, команда IRCM теперь будет более тщательно изучать механизм действия Pax7.«Мы хотели бы идентифицировать белки, которые взаимодействуют с Pax7, чтобы открыть определенные части компактного генома; они могут стать будущими терапевтическими мишенями», - сказал Друэн.
Действительно, пионеры являются ключевыми факторами для перепрограммирования клеток - для производства инсулин-секретирующих клеток, которые необходимы людям с диабетом, например, или нейронов для замены утраченных в мозгу пациентов с болезнью Паркинсона. Поэтому понимание новаторских факторов является приоритетом для реализации перспектив клеточной и генной терапии. Для Друэна и его команды охота за сокровищами только началась.