Некоторые бактериальные патогены, в том числе те, которые вызывают острый фарингит и пневмонию, способны создавать компоненты, необходимые для репликации их ДНК без обычно необходимых ионов металлов. Этот процесс может позволить инфекционным бактериям размножаться, даже если иммунная система хозяина изолирует ионы железа и марганца в попытке замедлить репликацию патогенов. Новое исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Science, описывает новый подкласс безметалловых ферментов рибонуклеотидредуктазы, используемых этими бактериями, понимание которых может способствовать разработке новых, более эффективных антибиотиков.
«Каждый организм использует ферменты рибонуклеотидредуктазы (RNR) для создания строительных блоков нуклеотидов, необходимых для репликации и восстановления ДНК», - сказала Эми Боал, доцент кафедры химии, биохимии и молекулярной биологии в Пенсильванском университете и ведущий автор. бумаги. «Поскольку РНР необходимы, они являются проверенными лекарственными мишенями для некоторых видов рака и вирусных инфекций, но они еще не использовались в качестве лекарственных мишеней для патогенных бактерий. Одна из целей нашей работы - лучше понять кофакторы, необходимые РНР для функционирования., что, как мы надеемся, вдохновит на создание новых сильнодействующих противомикробных препаратов, способных ингибировать фермент».
RNR выполняют очень сложную химию для преобразования рибонуклеотидов - строительных блоков РНК, присутствующих в клетке, - в дезоксирибонуклеотиды - строительные блоки ДНК. Все известные RNR, используемые во время аэробного метаболизма, нуждаются в кофакторе иона металла, который действует как мощный окислитель, управляющий конверсией. В своем новом исследовании группа исследователей идентифицировала и описала новый подкласс RNR, который способен выполнять этот процесс без помощи иона металла в бактериальных патогенах, вызывающих острый фарингит, пневмонию, ревматическую лихорадку и другие заболевания..
«Требование в кофакторе микроэлементов является ахиллесовой пятой RNR, особенно у патогенных бактерий», - сказал Гэвин Палович, доктор философии. кандидат биохимии, микробиологии и молекулярной биологии в Пенсильванском университете и соавтор исследования. «Когда патоген вторгается в ваше тело, ваша иммунная система может попытаться лишить его ионов железа и марганца в попытке замедлить размножение. Если у вас есть способ сделать ДНК, которая не так сильно зависит от на кофакторе металла - это новая тактика уклонения от иммунного ответа».
Исследователи показали, что этот новый подкласс RNR способен использовать модифицированную аминокислоту вместо иона металла в качестве окислителя, который управляет созданием нуклеотидов ДНК. Остается неизвестным, требуется ли металл для начального синтеза модифицированной аминокислоты, а затем теряется. Но исследование установило, что модификация требует отдельного белка для своей установки.
«Необходимость в другом активирующем белке имеет решающее значение для размышлений об ингибировании этого фермента антибиотиками», - сказал Боал. «Взаимодействия белок-белок являются действительно привлекательными мишенями для разрушения низкомолекулярными терапевтическими средствами».