Ученые из Медицинской школы Университета Северной Каролины и Стэнфордского университета обнаружили фундаментальный биологический механизм, помогающий организмам адаптироваться к быстрым изменениям питательных веществ в окружающей среде.
Ученые в исследовании, опубликованном в журнале Molecular Cell, обнаружили, что химическая метка на гистонах - ключевом белке, участвующем в функционировании нашей ДНК - возникает естественным образом в условиях ограниченного количества питательных веществ, поскольку клетки меняют способ производства энергии. и служит для подавления генов, которые в противном случае управляли бы ростом клеток. Химическая метка называется кротонилированием, и до сих пор ее функция до конца не изучена.
«Наши результаты помогают объяснить, как изменяющаяся питательная среда вне клетки может передавать информацию ядру клетки таким образом, что соответствующие гены включаются или выключаются», - сказал один из авторов исследования Брайан. Страль, доктор философии, профессор и заместитель заведующего кафедрой биохимии и биофизики, исследователь Оливера Смитиса в Медицинской школе Университета Северной Каролины и член Комплексного онкологического центра Университета Северной Каролины имени Линбергера.
Исследование было результатом сотрудничества между лабораторией Страла и Эшби Моррисон, доктором философии, доцентом кафедры биологии Стэнфордского университета. Далее Моррисон уточнил: «Мы определили механизмы, с помощью которых клетки могут быстро снизить потребление энергии, как только оно становится ограниченным в локальной среде. Экспрессия генов роста требует чрезвычайно много энергии, и их необходимо жестко регулировать в условиях ограниченного количества питательных веществ. чтобы обеспечить выживание."
Открытие продвигает вперед фундаментальную науку, раскрывая ключевой механизм, с помощью которого клетки изменяют программы экспрессии генов, чтобы адаптироваться к условиям с низким содержанием питательных веществ. Но это также может иметь долгосрочные клинические последствия, включая наше понимание и лечение рака. Исследование выявило ключевой белок дрожжей, Taf14, который опосредует функции кротонилирования, изменяющие рост. Белки, сходные с Taf14 у людей, часто разрушаются при раке, намекая на то, что этот сигнальный механизм может стать будущей мишенью для терапии рака.
Кротониловые метки встречаются на опорных белках, называемых гистоновыми белками, вокруг которых обычно наматывается ДНК. Считается, что, как и другие химические метки на гистонах, кротониловые метки ослабляют или стягивают локальную обертку ДНК, так что пораженные гены могут стать активными или вынуждены бездействовать. Такие гистоновые метки широко известны как «эпигенетические» метки, потому что они эффективно помогают контролировать или программировать, какие гены включаются, а какие выключаются в клетке.
Точные функции кротониловых меток были несколько загадочными. Но лаборатории Страла и Моррисона обнаружили доказательства того, что эти метки возникают естественным образом в условиях с низким содержанием питательных веществ, когда основная форма химической энергии в клетках, связанная с глюкозой, менее доступна, и клетки начинают поглощать химическую энергию из молекул, связанных с жиром. Жирные кислоты образуются как побочные продукты этого альтернативного процесса производства энергии и вскоре попадают в ядро. Там ферменты начинают присоединять одну из форм этих жирных кислот, кротонилы, к гистонам. Это приводит к изменению активности генов, что замедляет рост и иным образом адаптирует клетку к условиям с низким содержанием питательных веществ.
«Это элегантный способ, которым природа научилась управлять геномом, используя метаболические процессы, происходящие в клетке», - сказал Страл.
Кротонилирование в этом контексте, по-видимому, имеет почти противоположную функцию более известной гистоновой маркировки, называемой ацетилированием, которое использует побочные продукты нормального, связанного с глюкозой производства энергии, чтобы поддерживать включенными гены роста.
Страл и Моррисон сделали эти выводы, изучая дрожжи, которые имеют естественную тенденцию четко переключаться между состояниями, богатыми питательными веществами, и состояниями, бедными питательными веществами. Это облегчило выделение функции кротонилирования гистонов. Теперь ученые планируют изучить роль этого типа эпигенетической метки у людей, где она видна в клетках кишечника и мозга, а ее функция часто нарушается при раке.
«Мы думаем, что эта область исследований может дать нам ключевое представление о том, как раковые клетки способны выживать», - сказал Страл.