Плюрипотентные клетки могут дать начало всем клеткам тела, и исследователи стремятся контролировать эту способность, потому что она открывает двери для регенеративной медицины и культуры органов для трансплантации. Но плюрипотентность по-прежнему остается для науки черным ящиком, контролируемым неизвестными генетическими (экспрессия генов) и эпигенетическими сигналами (биохимическими метками, которые контролируют экспрессию генов, как переключатели включения/выключения). Группа теломер и теломеразы, возглавляемая Марией Бласко из Испанского национального центра исследования рака (CNIO), теперь обнаруживает один из этих эпигенетических сигналов после детективного поиска, начатого почти десять лет назад.
Это часть головоломки, которая объясняет наблюдаемую мощную связь между явлением плюрипотентности и теломерами - защитными структурами на концах хромосом - своего рода эффектом бабочки, при котором белок, присутствующий только в теломерах, показывает глобальное действие на геном. Этот эффект бабочки необходим для инициации и поддержания плюрипотентности.
ДНК теломер направляет производство длинных молекул РНК, называемых TERRA. Исследователи из CNIO обнаружили, что TERRA действуют на ключевые гены плюрипотентности через белки Polycomb, которые контролируют программы, определяющие судьбу клеток в раннем эмбрионе, оставляя биохимическую метку на генах. Переключатель включения/выключения, который регулирует TERRA, в свою очередь, представляет собой белок, присутствующий только в теломерах; этим белком является TRF1, один из компонентов защищающего теломер комплекса, называемого шелтерином. Новый результат опубликован на этой неделе в журнале eLife.
Почему для плюрипотентности необходим теломерный ген?
Уже лет пятнадцать известно, как вернуть клеткам силу плюрипотентности, воздействуя на определенные гены. Однако исследователи заметили, что этот рецепт не работает, если ген TRF1 выключен. Более того, TRF1 был одним из наиболее активируемых генов при индукции плюрипотентности. Эти факты заинтересовали исследователей. Почему TRF1, ген, продукт которого обнаруживается только в теломерах, так сильно активировался, и как это может быть необходимо для плюрипотентности?
«Мы не могли понять, как ген, отвечающий за поддержание теломер, оказывает такое сильное влияние на такой глобальный процесс, как плюрипотентность», - говорит Мария Бласко, руководитель группы теломер и теломеразы в CNIO.
Чтобы найти объяснение, они решили провести случайный поиск, проанализировав изменения экспрессии всего генома при предотвращении экспрессии TRF1 - что-то вроде слепого заброса большой сети в море, чтобы увидеть, что находится в нем.«Мы увидели, что TRF1 имеет огромный, но очень организованный эффект», - объясняет Бласко.
Экспрессия многих генов была изменена, и более 80% из них были непосредственно связаны с явлением плюрипотентности. Исследователи также отметили, что многие из этих генов регулируются Polycomb, белковым комплексом, который очень важен на ранних стадиях эмбрионального развития и направляет клетки на специализацию в различные типы клеток взрослого организма.
Ссылка TERRA
Но они так и не поняли, какая связь между Polycomb и TRF1. Однако в прошлом году группа Бласко обнаружила, что молекулы TERRA, образующиеся в теломерах, взаимодействуют с Polycomb и что вместе они участвуют в построении структуры теломер.
Исследователи решили проанализировать взаимодействие между TERRA и всем геномом, и, конечно же, они обнаружили, что TERRA привязана к тем же генам, которые регулируются Polycomb. Это предполагает, что TERRA является связующим звеном между TRF1 и плюрипотентностью.
TRF1 «оказывает эффект бабочки на транскрипцию плюрипотентных клеток, изменяя эпигенетический ландшафт этих клеток с помощью нового механизма, который включает TERRA-опосредованные изменения в действии Polycomb», - пишут исследователи в eLife.
Как объясняет Роза Марион, первый автор исследования, «эти результаты говорят нам о том, что TRF1 необходим для перепрограммирования специализированных клеток и поддержания плюрипотентности».
Исследование финансировалось Министерством науки, инноваций и университетов Испании, Национальным институтом здравоохранения им. Карлоса III, Мадридским сообществом, Всемирным исследованием рака, Фондом Ботина и Banco Santander через университеты Сантандера.