Подхватишь инфекцию, тебе дадут пенициллин - и тогда может быть геморрагический понос. Эта редкая, но чрезвычайно неприятная побочная реакция может быть связана с энтеротоксином тиливаллином, продуцируемым обычной кишечной бактерией. Австрийские ученые тщательно изучили путь биосинтеза токсина и представили результаты в журнале Angewandte Chemie. Их результаты дают важные сведения о патобиологии побочных реакций на антибиотики и раскрывают многофункциональность бактериальных токсинов.
Некоторые бактерии чувствительны к пенициллину, другие нет. В то время как больные глотают антибиотики для уничтожения вредоносных микроорганизмов, их собственная микробиота кишечника претерпевает изменения. Если внесенный дисбаланс приводит к чрезмерному росту бактерий, вырабатывающих сами токсины, могут последовать кишечные и метаболические расстройства. В рамках междисциплинарного сотрудничества Эллен Зехнер из Университета Граца, Австрия, и ее коллеги исследовали роль устойчивых к пенициллину энтеробактерий Klebsiella oxytoca в развитии антибиотикоассоциированного геморрагического колита (AAHC).
Они впервые идентифицировали метаболит тиливаллин как критический энтеротоксин, который в более высоких дозах повреждает эпителий кишечника и может вызывать колит. Удивительно, но тиливаллин имеет ту же химическую структуру, что и класс метаболитов почвенных бактерий, называемых пирролобензодиазепинами, которые уже исследуются и применяются в клинических испытаниях на предмет их противоопухолевых свойств. После определения кластера генов для синтеза тиливаллина ученые провели всесторонние биомолекулярные и молекулярно-генетические эксперименты, чтобы отследить полный путь биосинтеза тиливаллина.
Тиливаллин сам по себе не обладает повреждающей ДНК активностью своих противоопухолевых антибиотических родственников, потому что химический участок, имеющий решающее значение для интерференции ДНК, заблокирован. Однако Zechner и его коллеги обнаружили, что источник блокировки, индол, входит в биосинтетический путь только в его конце. Было показано, что предшественник тиливаллина без индола, который затем был назван тилимицином, является более сильным цитотоксином, чем тиливаллин. Удивительно, но окончательное присоединение индола к тилимицину происходит спонтанно, без помощи какого-либо фермента. Это означает, что «Klebsiella oxytoca способна производить два пирролобензодиазепина с различными функциями в зависимости от наличия индола», - заявили ученые. Индол естественным образом встречается в кишечнике человека.
Оба результата, выяснение пути биосинтеза и открытие тилимицина как стабильного промежуточного метаболита, еще более токсичного для клеток человека, имеют важные физиологические и фармакологические последствия. Во-первых, лучшее понимание патогенеза AAHC может привести к новым схемам и стратегиям лечения, позволяющим избежать или просто облегчить побочные реакции на антибиотики. А во-вторых, необычный путь к антиканцерогенным структурам у клебсиелл может вдохновить ученых на разработку новых подходов к производству противоопухолевых препаратов.