Не позволяйте их внешнему виду одурачить вас: размером с наперсток, разноцветные и мягкие, ядовитые лягушки на самом деле содержат одни из самых мощных нейротоксинов, которые мы знаем. С новой статьей, опубликованной в журнале Science, ученые стали на шаг ближе к решению связанной с этим загадки - как эти лягушки удерживают себя от отравления? И ответ имеет потенциальные последствия для борьбы с болью и зависимостью.
Новое исследование, проведенное учеными из Техасского университета в Остине, дает ответ на этот вопрос для подгруппы ядовитых лягушек, которые используют токсин эпибатидин. Чтобы хищники не съели их, лягушки используют токсин, который связывается с рецепторами в нервной системе животного и может вызвать гипертонию, судороги и даже смерть. Исследователи обнаружили, что небольшая генетическая мутация у лягушек - изменение всего трех из 2500 аминокислот, составляющих рецептор, - предотвращает действие токсина на собственные рецепторы лягушек, делая их устойчивыми к его летальному воздействию. Не только это, но точно такое же изменение трижды независимо появлялось в эволюции этих лягушек.
«Быть токсичным может быть полезно для вашего выживания - это дает вам преимущество перед хищниками», - сказала Ребекка Тарвин, научный сотрудник UT Austin и соавтор статьи. «Так почему же все больше животных не являются токсичными? Наша работа показывает, что серьезное ограничение заключается в том, могут ли организмы выработать устойчивость к своим собственным токсинам. мне, довольно красиво."
Существуют сотни видов ядовитых лягушек, каждая из которых использует десятки различных нейротоксинов. Тарвин входит в группу исследователей, в которую входят профессора Дэвид Каннателла и Гарольд Закон из отдела интегративной биологии, которые изучают, как у этих лягушек развилась устойчивость к токсическим веществам.
На протяжении десятилетий медицинские исследователи знали, что этот токсин, эпибатидин, также может действовать как мощное обезболивающее, не вызывающее привыкания. Они разработали сотни соединений из токсина лягушек, в том числе одно, которое в процессе разработки лекарств было доведено до испытаний на людях, прежде чем его исключили из-за других побочных эффектов.
Новое исследование, показывающее, как некоторые ядовитые лягушки эволюционировали, чтобы блокировать токсин, сохраняя при этом использование рецепторов, необходимых мозгу, дает ученым информацию об эпибатидине, которая в конечном итоге может оказаться полезной при разработке лекарств, таких как новые обезболивающие или лекарства для борьбы никотиновая зависимость.
«Каждая крупица информации, которую мы можем собрать о том, как эти рецепторы взаимодействуют с лекарствами, делает нас на шаг ближе к разработке лучших лекарств», - сказала Сесилия Боргезе, еще один соавтор статьи и научный сотрудник в Университетский центр исследований алкоголя и наркомании Вагонера.
Смена замка
Рецептор представляет собой тип белка на внешней стороне клеток, который передает сигналы между внешней и внутренней сторонами. Рецепторы подобны замкам, которые остаются закрытыми до тех пор, пока не наткнутся на правильный ключ. Когда появляется молекула правильной формы, рецептор активируется и посылает сигнал.
Рецептор, который изучали Тарвин и ее коллеги, посылает сигналы в таких процессах, как обучение и память, но обычно только тогда, когда соединение, являющееся «ключом» для здоровья, вступает с ним в контакт. К несчастью для лягушек-хищников, токсичный эпибатидин действует на рецепторы подобно мощной отмычке, захватывая клетки и вызывая опасный всплеск активности.
Исследователи обнаружили, что ядовитые лягушки, которые используют эпибатидин, развили небольшую генетическую мутацию, которая предотвращает связывание токсина с их рецепторами. В некотором смысле, они заблокировали отмычку. Им также удалось благодаря эволюции сохранить способ, благодаря которому настоящий ключ продолжал работать, благодаря второй генетической мутации. У лягушек замок стал более избирательным.
Борьба с болезнью
То, как изменился замок, предполагает возможные новые способы разработки лекарств для борьбы с болезнями человека.
Исследователи обнаружили, что изменения, придающие лягушкам устойчивость к токсину без нарушения нормального функционирования, происходят в частях рецептора, которые находятся близко к эпибатидину, но даже не соприкасаются с ним. Боргезе и Вибке Сакс, приглашенный студент, изучали функцию рецепторов человека и лягушки в лаборатории Адрона Харриса, другого автора статьи и заместителя директора Центра Вагонера.
«Самое интересное - это то, как эти аминокислоты, которые даже не находятся в непосредственном контакте с лекарством, могут таким точным образом модифицировать функцию рецептора», - сказал Боргезе. Полезное соединение, продолжила она, «продолжает работать как обычно, никаких проблем, и теперь рецептор устойчив к эпибатидину. Это меня поразило."
Понимание того, как эти очень небольшие изменения влияют на поведение рецептора, может быть использовано учеными, пытающимися разработать лекарства, действующие на него. Поскольку один и тот же рецептор у людей также участвует в возникновении боли и никотиновой зависимости, это исследование может предложить способы разработки новых лекарств, блокирующих боль или помогающих курильщикам избавиться от привычки.
Прослеживая эволюцию
Работая с партнерами в Эквадоре, исследователи собрали образцы тканей 28 видов лягушек, в том числе тех, которые используют эпибатидин, тех, которые используют другие токсины, и тех, которые не являются токсичными. Тарвин и его коллеги Хуан С. Сантос из Университета Св. Иоанна и Лорен О'Коннелл из Стэнфордского университета секвенировали ген, который кодирует конкретный рецептор у каждого вида. Затем она сравнила тонкие различия, чтобы построить эволюционное дерево, отражающее эволюцию гена.
Это второй раз, когда Каннателла, Закон, Тарвин и Сантос сыграли роль в открытии механизмов, которые предотвращают отравление лягушек. В январе 2016 года команда определила набор генетических мутаций, которые, как они предположили, могут защитить другую подгруппу ядовитых лягушек от другого нейротоксина, батрахотоксина. Исследование, опубликованное в этом месяце, было основано на их открытии и проведено исследователями из Университета штата Нью-Йорк в Олбани, подтверждая, что одна из предложенных UT Austin мутаций защищает этот набор ядовитых лягушек от токсина.
Другим соавтором статьи является Ин Лу из UT Austin.
Финансирование этого проекта было предоставлено Национальным географическим обществом, Национальным научным фондом, Центром исследований алкоголя и наркомании UT Wagoner, Национальными институтами здравоохранения и семью академическими обществами.