С его огромным количеством различных форм жизни, море является практически неизученным источником натуральных продуктов, которые могут стать отправной точкой для новых фармацевтических препаратов, таких как противоопухолевые препараты трабектедин и лурбинектин. Поскольку из морских организмов можно получить лишь незначительное количество, необходимо синтетическое производство. В журнале Angewandte Chemie ученые представили новый эффективный способ синтеза этих двух препаратов. Ключевым шагом является управляемая светом активация углерод-водородной связи.
Трабектин (также называемый эктеинаскедином) получают из морской асцидии вида Ecteinascidia turbinata и являются первым морским натуральным продуктом, применяемым в качестве лекарственного средства для лечения прогрессирующей саркомы мягких тканей. Лурбинектин имеет слегка измененную структуру и в настоящее время проходит фазу III клинических исследований по лечению некоторых видов рака легких и молочной железы. Для получения примерно одного грамма трабектедина требуется одна тонна асцидий. Поэтому срочно необходим жизнеспособный и эффективный синтетический путь для производства этого и родственных ему лекарств в достаточных количествах. Однако на сегодняшний день трабектедин оказался одной из самых сложных молекул-мишеней в синтезе натуральных продуктов. Были предложены различные синтетические пути, но ни один из них не является жизнеспособным. Современные методы очень сложны, требуют дорогих и необычных реагентов и дают неудовлетворительные результаты.
Исследователи, работающие с Давэй Ма из Шанхайского института органической химии (Китай), описали более эффективный и жизнеспособный способ синтеза трабектедина и лурбинектина de novo. De novo, также известный как полный синтез, означает, что натуральный продукт полностью синтезируется из небольших, обычных исходных материалов.
Синтез начинается с аминокислоты S-тирозина и состоит из 26 отдельных стадий. Во-первых, используется несколько стадий для получения промежуточного продукта, который действует как исходный материал для раздельного производства двух половинок молекулы-мишени - трабектедина или лурбинектина. Затем они связываются вместе на более позднем этапе реакции.
Ключевым этапом синтеза является контролируемая светом активация обычно нереакционноспособной углерод-водородной связи (дистанционная активация C-H). Механизм радикальной перегруппировки приводит к замыканию кольца, при котором хиноновая группа превращается в 1,3-бензодиоксольную единицу, которая является структурным компонентом, присутствующим во многих натуральных продуктах. Реакция была особенно эффективной при облучении синим светом в тетрагидрофурановом растворителе.
Ученые надеются, что их синтетический маршрут предлагает практичный и экономичный метод производства трабектедина и лурбинектина, что, наконец, обеспечит адекватные запасы этих сложных морских противоопухолевых препаратов.