Фермент каспаза-8 индуцирует программу молекулярной клеточной смерти, называемую пироптозом, без участия ферментативной активности, как показывает новое исследование Хамида Кашкара, опубликованное в журнале Nature. Чтобы защитить здоровые и функционирующие ткани, клетки используют различные механизмы гибели клеток для избавления от нежелательных клеток (например, инфицированных или состарившихся клеток). Апоптоз представляет собой «программу клеточного самоубийства», которая не вызывает повреждения тканей и индуцируется каспазой-8. Некроптоз - это еще один способ регулируемой гибели клеток, который вызывает повреждение клеток и обычно возникает при ингибировании каспазы-8. Пироптоз описывает воспалительный тип регулируемого процесса клеточной смерти, который обычно активируется в ответ на микробные патогены и играет центральную роль в формировании противомикробного иммунитета. Хамид Кашкар и его команда показали, что каспаза-8 контролирует не только апоптоз и некроптоз, но и пироптоз. Исследование «Каспаза-8 является молекулярным переключателем апоптоза, некроптоза и пироптоза» было опубликовано в журнале Nature.
Исследовательская группа изучала биологическую роль каспазы-8 в клеточных культурах и на мышах. Группа Кашкара показала, что ферментативная активность каспазы-8 необходима для ингибирования пироптоза. «Мы обнаружили, что экспрессия неактивной каспазы-8 вызывает эмбриональную летальность и воспалительное разрушение тканей. Это можно было восстановить только при одновременном блокировании некроптоза и пироптоза», - объясняет Хамид Кашкар. Отсутствие ферментативной активности каспазы-8 в первую очередь вызывает некроптотическую гибель клеток. Интересно, что когда некроптоз заблокирован, неактивная каспаза-8 служит белковым каркасом для образования сигнального белкового комплекса, называемого инфламмасомой, который в конечном итоге вызывает пироптоз.«Микробные патогены в значительной степени зависят от судьбы инфицированных клеток и разработали ряд стратегий для подавления апоптоза и некроптоза», - добавляет Хамид Кашкар.
Текущее исследование предполагает, что эти стратегии могли привести к контрэволюции пироптоза, чтобы обеспечить гибель клеток в качестве защитного механизма хозяина. Опосредованное каспазой-8 переключение между различными способами клеточной смерти добавляет критический уровень пластичности иммунитета, вызванного гибелью клеток, который все чаще участвует в расстройствах, связанных со старением.