Неспособность существующих антибиотиков бороться с инфекциями представляет собой серьезную угрозу для здоровья во всем мире. В то время как традиционная стратегия борьбы с лекарственной устойчивостью заключалась в разработке новых антибиотиков, более устойчивый долгосрочный подход может в первую очередь предотвращать ее развитие бактериями. До сих пор одним из основных препятствий для этого подхода было то, что не было ясно, как антибиотики вызывают новые мутации.
В исследовании, опубликованном 1 апреля в журнале Molecular Cell, исследователи обнаружили, что один из механизмов, с помощью которого антибиотики вызывают мутации лекарственной устойчивости у бактерий, заключается в запуске образования высоких уровней токсичных молекул, называемых активными формами кислорода (АФК).. Кроме того, лечение препаратом, снижающим АФК, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для других целей, предотвращало эти мутации, вызванные антибиотиками. Тем не менее, необходимы будущие доклинические испытания для оценки эффективности таких препаратов в борьбе с эволюцией резистентности и в содействии очистке от инфекций на животных моделях.
«Мы хотели понять молекулярный механизм, лежащий в основе эволюционной гонки вооружений, которую патогенные бактерии ведут против нашей иммунной системы и против антибиотиков», - говорит старший автор исследования Сьюзен Розенберг из Медицинского колледжа Бейлора. «Это мотивировано надеждой на то, что удастся создать или идентифицировать принципиально новый вид лекарства для замедления эволюции бактерий. Не антибиотик, который убивает клетки или останавливает их пролиферацию, а лекарство против эволюции, которое замедлит эволюцию, позволяя наша иммунная система и лекарства для борьбы с инфекциями».
Чтобы понять, как антибиотики вызывают новые мутации, первый автор Джон Прибис из Медицинского колледжа Бэйлора в Розенберге и их команда начали с воздействия на Escherichia coli низких доз антибиотика ципрофлоксацина, который вызывает разрывы ДНК. Приблизительно 10-25% клеточной популяции продуцируют высокие уровни АФК, которые кратковременно активируют ярко выраженную реакцию на стресс.
Но, что удивительно, эта реакция на стресс позволила субпопуляции «игроков» переключиться на восстановление разрывов ДНК с точных на подверженные ошибкам, что привело к новым мутациям, которые способствовали устойчивости к антибиотикам, с которыми никогда раньше не сталкивались. По мнению авторов, развитие временной субпопуляции игроков может быть стратегией хеджирования, которая может стимулировать эволюцию устойчивости к новым антибиотикам без риска для большинства клеток..
«Этот конкретный механизм, вероятно, важен для устойчивости к хинолонам - очень широко используемым антибиотикам, для которых клиническая резистентность является обычным явлением и возникает в результате новых мутаций в клинике», - говорит Розенберг. «Вероятно, это также проливает свет на формирование устойчивости к другим антибиотикам, у которых основным путем к устойчивости являются новые мутации, в отличие от тех антибиотиков, для которых основным путем является приобретение генов устойчивости от других бактерий."
В дополнительных экспериментах исследователи обнаружили, что воздействие эдаравона, снижающего уровень АФК, который одобрен для лечения инсульта и бокового амиотрофического склероза, эффективно ингибирует реакцию на стресс и мутации, вызванные ципрофлоксацином, без изменения активности антибиотика. «Эти данные служат доказательством концепции низкомолекулярных ингибиторов, которые можно вводить вместе с антибиотиками, чтобы уменьшить развитие резистентности, препятствуя дифференциации игроков, не нанося вреда действию антибиотиков», - говорит Розенберг. «Эдаравон одобрен для использования человеком, поэтому, если он окажется полезным в доклинических испытаниях, его можно будет быстро отследить для испытаний на людях, поскольку он имеет известный профиль безопасности».
«Подобные препараты можно использовать со стандартными антибиотиками для замедления развития резистентности», - говорит она. «Они потенциально могут расширить использование существующих антибиотиков и, возможно, работать в качестве монотерапии, склонив эволюционную битву в пользу иммунной системы."
В будущих исследованиях Розенберг и ее команда будут проверять, предотвращают ли препараты, препятствующие развитию, устойчивости к антибиотикам и улучшают ли клинические результаты у животных, инфицированных патогенными бактериями. Они также планируют искать дополнительные цели для наркотиков. «Это не единственный молекулярный механизм мутагенеза, вызванного стрессом», - говорит Розенберг. «Мы хотим найти другие, которые могли бы оказать такое же влияние на понимание и борьбу с эволюцией резистентности».