Работая с дрожжами и человеческими клетками, исследователи из Университета Джона Хопкинса говорят, что они обнаружили неожиданный способ для клеток устранять белковые комки, которые иногда могут быть молекулярным эквивалентом выброса слишком большого количества или неправильного мусора в мусоропровод. Их открытие, по их словам, могло бы помочь объяснить часть того, что идет наперекосяк при прогрессировании таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера..
Белки в клетке, которые повреждены или свернуты неправильно, имеют тенденцию образовывать глыбы или агрегаты, которые, как считается, постепенно растворяются в цитоплазме или ядре клетки благодаря ферментному комплексу, называемому протеасомой, или в пищеварительной органелле, называемой лизосома.
Но в экспериментах на дрожжах, которые имеют много структур, подобных человеческим клеткам, ученые из Университета Джона Хопкинса неожиданно обнаружили, что многие из этих белковых сгустков разрушаются в энергетических центрах клетки, называемых митохондриями. Они также обнаружили, что слишком много белков с неправильной укладкой могут закупоривать и повреждать эту жизненно важную структуру.
Выводы группы, опубликованные 1 марта в журнале Nature, могут помочь объяснить, почему слипание белков и разрушение митохондрий являются признаками нейродегенеративных заболеваний.
Ронг Ли, доктор философии, профессор клеточной биологии, биомедицинской инженерии и онкологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса и член Онкологического центра Киммела Джона Хопкинса, который руководил исследованием, сравнивает систему утилизации к взаимодействию между домашним мусором и мусоропроводом в кухонной раковине. Утилизация удобна и помогает очистить дом от пищевых отходов, но опасность заключается в том, что при слишком большом количестве мусора, особенно трудно измельчаемого мусора, система может засориться или сломаться.
В предыдущем исследовании Ли и ее команда обнаружили белковые агрегаты, которые в изобилии образуются в стрессовых условиях, таких как сильная жара, прилипшие к внешней поверхности митохондрий. В этом исследовании они обнаружили, что агрегаты связываются с белками, которые образуют поры, которые митохондрии обычно используют для импорта белков, необходимых для построения этой органеллы. Исследователи сообщают, что если эти поры повреждены мутациями, то агрегаты не могут быть растворены. Эти наблюдения привели команду к гипотезе о том, что неправильно свернутые белки в агрегатах втягиваются в митохондрии для утилизации, подобно тому, как пищевые отходы выбрасываются в мусоропровод. Проверка этой гипотезы была непростой задачей, говорит Ли, потому что большинство белков с неправильной укладкой зародились в цитоплазме, а большинство из тех, что попадают в митохондрии, быстро разрушаются..
Как следствие, Ли и ее команда использовали технику, в которой флуоресцентный белок был разделен на две части. Затем они поместили одну часть внутрь митохондрий, а другую часть соединили с неправильно свернутым и слипшимся белком в цитоплазме. Если бы неправильно свернутый белок попал в митохондрии, две части флуоресцентного белка могли бы соединиться и зажечь митохондрии. Это действительно произошло.
«В любом эксперименте, - говорит Ли, - у вас есть гипотеза, но в вашей голове вы можете быть скептичны, поэтому увидеть яркие митохондрии было поучительным моментом».
Чтобы увидеть, что может произойти в больной системе, команда затем поместила в дрожжевые клетки белок, вовлеченный в нейродегенеративное заболевание, известное как боковой амиотрофический склероз (БАС) или болезнь Лу Герига. После термической обработки, которая вызвала неправильную укладку белка ALS, он также оказался в митохондриях. Затем исследователи провели эксперимент, в ходе которого многие белки в цитоплазме были неправильно свернуты, и обнаружили, что когда слишком много этих белков попадает в митохондрии, они начинают разрушаться.
Команда хотела убедиться, что явление, которое она наблюдала в клетках дрожжей, может происходить и в клетках человека, поэтому ученые использовали тот же метод расщепленного флуоресцентного белка, чтобы наблюдать, как неправильно свернутые белки проникают в митохондрии лабораторных животных. выращенные клетки пигментированного эпителия сетчатки человека. Как и у дрожжей, неправильно свернутые белки, но не правильно свернутые, проникали в митохондрии и освещали их.
Биологические системы в целом довольно устойчивы, но есть и некоторые ахиллесовы пяты, которые могут быть подвержены заболеваниям, говорит Ли, и одним из таких примеров может быть использование митохондриальной системы для очистки. В то время как молодые и здоровые митохондрии могут полностью справиться с этой задачей, старые митохондрии или митохондрии, перегруженные чрезмерной очисткой в проблемных клетках, могут пострадать, что может привести к нарушению многих других их жизненно важных функций.