Новое исследование, проведенное учеными из Медицинского университета Чикаго, показывает, что бактериальные сигналы имеют решающее значение для развития состояния, предшествующего лейкемии, которое может быть вызвано нарушением кишечного барьера или введением бактериальной инфекции.
Более чем у 15 процентов людей старше 60 лет развиваются мутации TET2 (tet methylcytosine dioxygenase 2) в гемопоэтических стволовых клетках, которые дают начало другим клеткам крови. Они известны как соматические мутации, поскольку не передаются по наследству, а возникают случайно с возрастом. Эти мутации передаются потомству мутировавшей клетки во время клеточного деления и подвергают этих пациентов риску развития рака крови.
Мутация TET2 дает гемопоэтическим стволовым клеткам конкурентное преимущество перед другими, поэтому они начинают размножаться и составляют больший процент клеток, которые становятся лейкоцитами. Это состояние известно как клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом или ЧИП. Однако триггеры, которые приводят к прогрессированию от CHIP к состоянию, предшествующему лейкемии, называемому предлейкемической миелопролиферацией, неизвестны.
Новое исследование, опубликованное 16 мая 2018 года в журнале Nature, показывает, что прогрессирование от CHIP до предлейкемической миелопролиферации зависит от бактериальных сигналов от бактерий, обычно присутствующих в кишечнике, которые распространяются на периферические органы. Авторы изучали мышей с дефицитом Tet2, у которых было показано, что с возрастом развивается лейкемия. Однако непонятно, почему только у части этих мышей развивается лейкемия.
Исследование показало, что потеря экспрессии TET2 приводит к дефектам кишечного барьера, позволяя бактериям, живущим в кишечнике, распространяться в кровь и периферические органы. Распространение бактерий приводит к высвобождению воспалительных молекул в кровь, которые, в свою очередь, способствуют пролиферации гемопоэтических стволовых клеток, лишенных экспрессии TET2. Это создает основу для предлейкемической миелопролиферации.
«За несколько лет до того, как у пациента разовьется рак, в фоновом режиме происходят изменения. Они по-прежнему кажутся здоровыми, пока не достигают переломного момента», - говорит Бана Джабри, доктор медицинских наук, профессор и заместитель председателя по исследованиям в Департаменте. Медицинского факультета Калифорнийского университета в Чикаго и старший автор исследования. «У нас есть методы идентификации таких пациентов, и теперь, благодаря этой статье, мы знаем, что бактериальные сигналы являются ключевыми в развитии болезни».
Связь с блуждающими бактериями
Врачи уже разработали инструменты генетического скрининга для выявления пациентов с CHIP и наблюдения за ними, но неизвестно, почему у одних развивается предлейкемическая миелопролиферация, а у других нет. Новое исследование предполагает, что неуместные кишечные бактерии играют определенную роль.
Обычно распространенные штаммы бактерий, такие как Lactobacillus, спокойно живут в кишечнике и не могут проникнуть через кишечный барьер. Исследовательская группа, возглавляемая учеными-постдокторантами из Калифорнийского университета в Чикаго Марлис Мейзел, доктором философии, и Рейнхардом Хинтерлейтнером, доктором философии, увидела, что у мышей с признаками предлейкемической миелопролиферации также были кишечные бактерии, которые были перемещены или в места, где они не должны быть, например, в крови. и селезенка. У этих мышей также был повышен уровень воспалительного белка, называемого интерлейкином-6 (ИЛ-6), вырабатываемого иммунными клетками в ответ на транслоцированные бактерии.
Нарушение кишечного барьера может быть вызвано тяжелой желудочно-кишечной инфекцией. Однако в данном случае возбудителей, вызывающих такую инфекцию, не было. Вместо этого исследователи полагают, что мутации TET2 также вызывают дисфункцию кишечного барьера, позволяя кишечным бактериям перемещаться.
Эта комбинация факторов создает предпосылки для потенциальной лейкемии, если клетки накапливают больше соматических мутаций. Однако исследователи показали, что могут быть способы вмешаться. Антибиотики и блокада сигналов IL-6 обращали вспять состояние предлейкемической миелопролиферации у мышей, у которых развились симптомы. Кроме того, у стерильных мышей с мутациями TET2 не развились симптомы, что еще раз подчеркивает необходимость присутствия бактерий для развития лейкемии.
Генетический скрининг позволяет выявить мутации TET2 и ранние признаки изменений гемопоэтических стволовых клеток за 10-15 лет до развития рака. Это означает, что лечение, блокирующее бактериальные сигналы, может обратить вспять предлейкемическую миелопролиферацию и снизить риск развития рака.
Джабри сказал, что следующим шагом будет проведение исследований на людях, чтобы выяснить, есть ли у пациентов с CHIP и предлейкемической миелопролиферацией признаки бактериальной транслокации. Затем клинические испытания могут проверить, может ли лечение, нацеленное на аберрантные сигналы IL-6 в ответ на бактерии, обратить его течение.
Джабри и гематолог Люси Годли, доктор медицинских наук, профессор медицины в Калифорнийском университете в Чикаго и еще один соавтор статьи, продолжают изучать эти связи между бактериальными сигналами и предлейкемической миелопролиферацией у людей. В сочетании с более точной технологией генетического скрининга это может привести к новым средствам профилактики лейкемии.
«Будет совершенно новый набор способов наблюдения за этими пациентами и выявления признаков бактериальной транслокации», - сказали они. «Как только мы видим аномалии в крови, мы можем подумать о том, чтобы вмешаться и обратить их вспять».
Исследование «Микробные сигналы вызывают предлейкемическую миелопролиферацию у хозяина с дефицитом TET2» было поддержано Чикагским университетом, Фондом Крона и Колита, Австрийским научным фондом, Христианским допплеровским обществом и Канадское правительство. Среди дополнительных авторов Ли Чен, Закари М. Эрли, Туфик Маясси, Джозеф Ф. Пьер, Джордан Д. Эрнест, Ромен Бузиа, Дайна Л. Рингус, Итан Ван, Е Ли, Ву Динь, Сангман М. Ким, Бенджамин Д. Макдональд., Мэтью А. Зуренски, Марк В. Муш, Юджин Б. Чанг, А. Мюрат Эрен и Кристофер Р. Вебер из Калифорнийского университета в Чикаго; Ален Пасис и Луис Б. Баррейро из Университета Монреаля, Канада; Хизер Дж. Галипо и Елена Ф. Верду из Университета Макмастера, Канада; Николаус Туйе и Готфрид Байер из Медицинского университета Инсбрука, Австрия; Мануэль Бускарле и Ламберт Буске из больницы «Мезоннёв-Розмонт», Монреаль, Канада; и Глаусия С. Фуртадо и Серджио А. Лира из Медицинской школы Икана на горе Синай.