Впервые ученые изобразили процесс, посредством которого индивидуальная молекула иммунной системы включается в ответ на сигнал из окружающей среды, что привело к важному открытию того, что в процессе активации участвуют сотни белков, внезапно вступающих в реакцию. вместе, чтобы сформировать связанную сеть посредством процесса, известного как фазовый переход.
Новая работа, описанная в статье, недавно опубликованной в журнале Science, обеспечивает огромный скачок вперед в нашем понимании того, как иммунная система тонко настроена на обнаружение даже одной молекулы вируса среди моря миллионов других молекул. позволяя нам быстро выздоравливать от вирусных инфекций, таких как грипп. Узнав, как работают эти конкретные белки, ученые также лучше поймут, почему их активность иногда идет наперекосяк - события, которые могут привести к аутоиммунным заболеваниям, таким как диабет или ревматоидный артрит, - и могут дать уникальную информацию о том, как направить раковый больной. собственная иммунная система для лечения рака.
«Это то, что происходит внутри живой клетки в процессе принятия клеткой решения - мы называем это трансдукцией сигнала - и это то, как клетки «думают» с помощью химических реакций», - сказал руководитель исследования Джей Гроувс., химик факультета биологических наук Национальной лаборатории Лоуренса Беркли Министерства энергетики (Лаборатория Беркли). «В области биологии в целом большое внимание в последнее время привлекла идея фазового перехода белковой конденсации. Многие группы по всему миру изучают эти явления, но до сих пор никто не знал, как и почему клетка их использует..
«Наша статья, я считаю, первая, которая непосредственно проверяет и подтверждает, как фазовый переход может регулировать передачу сигналов», - сказал Гроувс.«И большое открытие заключается в том, что это молекулярный механизм синхронизации. Клетка использует время, чтобы отличить подлинную стимуляцию рецептора от фонового химического шума».
Изучаем основной сотовый мессенджер
Открытие команды стало частью продолжающегося исследования лаборатории Гроувса физических механизмов передачи сигналов Т-клетками и белка Ras. Ras, обнаруженный во всех эукариотических клетках в различных вариациях, выполняет множество функций, в том числе действует как регулятор роста, деления и гибели клеток. Т-клетки, клетки иммунной системы, которые обнаруживают чужеродные и потенциально опасные инфекции, используют Ras в качестве переключателя для пути предупреждения злоумышленника, который запускает защитный ответ. Способность Т-клетки отличать реальный внешний сигнал - когда чужеродная молекула связывается с метко названным Т-клеточным рецептором (TCR) на поверхности клетки - от непреднамеренного контакта с соседними белками имеет решающее значение для функционирования иммунной системы. Если Т-клетка случайно среагирует на одну из наших собственных молекул, то может развиться аутоиммунное заболевание. В то же время, если Т-клетка потеряет свою чувствительность, то вирусы смогут беспрепятственно размножаться, а раковые клетки не будут выведены из организма.
Из-за большого значения для здоровья человека ученые давно задавались вопросом, как клетки регулируют свои сигналы для достижения этого баланса. Предыдущие исследования показали, что белки Ras Т-клеток не взаимодействуют напрямую с клеточными рецепторами. Вместо этого рецепторы посылают сигнал «вкл» внутренним промежуточным белкам, включая ключевую группу из трех белков, известных как LAT, Grb2 и SOS, которые в конечном итоге передают сигнал Ras. До этого исследования ученые знали, что это молекулярное трио может соединяться в процессе фазового перехода, но никто не знал, что делает фазовый переход. И до недавнего времени это было невозможно выяснить, потому что не было технологии, которая позволяла бы ученым напрямую контролировать активность отдельных молекул в сложных системах клеточных мембран.
Исследовательская группа устранила это препятствие, изобретя подход, основанный на поддерживаемых мембранных микрочипах, технологии, которую команда разрабатывала в течение многих лет, в которой используются каркасы, изготовленные из наноструктур, для удержания клеточных мембран.
Фазовые переходы на работе
В текущем исследовании ученые использовали микроскопию, чтобы наблюдать момент, когда рецептор Т-клеток на поддерживаемом мембранном микрочипе просит активировать одну молекулу SOS. Вместо того, чтобы ответить сразу, SOS подождал от 10 до 30 секунд, прежде чем перейти в активное состояние. Если близлежащие молекулы LAT и Grb2 претерпели фазовый переход с SOS и сконденсировались в свое собранное состояние, они могли бы удерживать SOS на мембране достаточно долго для активации SOS. Без фазового перехода длительная задержка молекулы SOS не позволила бы ей активироваться до того, как она покинет рецептор.
«Как будто в белок встроена задержка», - объяснил Гроувс. «Ему нужен фазовый переход в сочетании с устойчивой сигнализацией, и только тогда он включится».
Хотя это исследование касалось передачи сигналов Т-клетками, Гроувс и его коллеги считают, что сходные механизмы синхронизации фазового перехода, вероятно, задействованы во множестве других клеточных ответов. Теперь, когда они создали проверенную экспериментальную технику для наблюдения за молекулярной активацией таких процессов, команда надеется распутать более давние тайны того, как клетки выполняют так много сложных задач.