Ученые сообщают, что теперь они знают, как создать молекулярного троянского коня, который может проникать в грамотрицательные бактерии, решая проблему, которая на протяжении десятилетий тормозила разработку новых эффективных антибиотиков против этих все более устойчивых к лекарствам микробов. Результаты опубликованы в журнале Nature.
Под руководством профессора химии Университета Иллинойса Пола Хергенротера ученые проверили свой подход, модифицировав препарат, который убивает только грамположительные бактерии, у которых отсутствует прочная внешняя клеточная мембрана, которая характеризует грамотрицательные микробы и делает их такими трудными. сражаться. Модификации превратили препарат в антибиотик широкого спектра действия, который также может убивать грамотрицательные бактерии, сообщает команда.
К грамотрицательным бактериям относятся патогенные штаммы Escherichia coli, Acinetobacter, Klebsiella и Pseudomonas aeruginosa, все из которых, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, становятся «все более устойчивыми к большинству доступных антибиотиков».
Усилия по поиску новых антибиотиков для борьбы с этими патогенами снова и снова терпят неудачу просто потому, что почти все новые лекарства не могут проникнуть через клеточную стенку грамотрицательных бактерий, сказал Хергенротер.
«У нас есть несколько классов антибиотиков, которые действуют против грамотрицательных бактерий, но последний класс был введен 50 лет назад, в 1968 году», - сказал Хергенротер. «Теперь бактерии вырабатывают устойчивость ко всем из них».
Отсутствие новых антибиотиков происходит не из-за недостатка усилий. В 2007 году, например, крупная фармацевтическая компания проверила примерно 500 000 синтетических соединений на активность против кишечной палочки, ни одно из которых не привело к созданию нового лекарства, пишут исследователи.
«Эти микробы имеют внешнюю мембрану, которая в основном непроницаема для антибиотиков или потенциальных антибиотиков», - сказал Хергенротер. «Любые лекарства, которые работают против них, почти всегда проходят через специальные ворота, называемые поринами, которые пропускают аминокислоты и другие соединения, необходимые бактериям для жизни».
Вместо того, чтобы использовать коммерческие химические библиотеки, группа Хергенротера обратилась к собственной коллекции сложных молекул. Это были натуральные продукты растений и микробов, которые ученые модифицировали в лаборатории.
«Несколько лет назад мы обнаружили, что с помощью ряда шагов органической химии мы можем превратить натуральные продукты в молекулы, которые сильно отличаются от исходных соединений», - сказал Хергенротер. По его словам, новые молекулы были более разнообразными, чем большинство коммерчески доступных. Используя этот подход, команда произвела более 600 новых соединений.
Исследователи протестировали эти соединения по отдельности против грамотрицательных бактерий, ища те, которые успешно накапливаются внутри клеток.
«Немногие из тех, что попали внутрь, содержали амины, поэтому мы начали строительство оттуда», - сказал Хергенротер. Амины - это молекулярные компоненты, содержащие элемент азот.
Исследователи протестировали больше соединений с аминами, и их шансы на успех увеличились. Но это был не единственный признак, необходимый для проникновения в грамотрицательные клетки.
"Наличие амина было необходимо, но недостаточно", сказал Хергенротер.
Используя вычислительный подход, команда обнаружила три ключевых признака, необходимых для доступа: чтобы получить доступ, соединение должно иметь амин, которому не мешают другие молекулярные компоненты; он должен быть достаточно жестким (гибкие соединения с большей вероятностью застревают в пориновом шлюзе) и должен иметь «низкую глобулярность», что, проще говоря, означает, что он должен быть плоским, а не толстым.
Чтобы проверить эти рекомендации, команда добавила аминогруппу к дезоксинибомицину, соединению, созданному в 1960-х годах Кеннетом Райнхартом-младшим., в то время профессор химии в Университете И. Они выбрали это соединение, потому что оно является мощным убийцей грамположительных бактерий и обладает другими желательными свойствами: жесткостью и низкой глобулярностью. Добавив амин в нужное место молекулы, исследователи превратили DNM в антибиотик широкого спектра действия, который они назвали 6DNM-амин..
«Дело не обязательно в этом соединении, которое может быть или не быть хорошим кандидатом в качестве лекарства, используемого для здоровья человека», - сказал Хергенротер. «Более важно, как демонстрация, что мы понимаем основные принципы, которые здесь играют. Теперь мы знаем, как создавать коллекции соединений, в которые входит все».
Обнаружение соединений, проникающих через мембрану, важно, но антибиотики также должны убивать бактерии. По словам Хергенротера, предыдущие исследования показывают, что только одно из 200 случайных соединений, проникающих в грамотрицательные бактерии, также может убить бактерии.
"Это реальные шансы", сказал он. «Гораздо лучше нуля из 500 000».