Точный механизм, используемый бактериями Legionella для побега от защитных сил организма, был раскрыт в мельчайших деталях и впервые описан в журнале eLife.
Исследование раскрывает потенциальный новый терапевтический подход к борьбе с инфекцией Legionella pneumophila, которая является частой причиной внебольничной и внутрибольничной пневмонии и приводит к смерти почти в трети случаев.
Один из способов, которым организм избавляется от инфекции, - это поглощать бактерии или вирусы внутри своих клеток - процесс, называемый аутофагией. Но особенно опасные бактерии, такие как легионелла, научились избегать этого процесса, что позволяет им выживать в клетках-хозяевах. Легионелла делает это, производя молекулу под названием RavZ, которая разрушает механизм аутофагии, но до сих пор точно не было известно, как RavZ достигает этого эффекта.
«Мы намеревались понять молекулярный механизм, с помощью которого Legionella избегает аутофагии хозяина, в частности, установив, как RavZ расщепляет ключевую молекулу в процессе аутофагии, называемую LC3-PE», - объясняет старший автор доктор Яовэн Ву, группа. Руководитель Центра химической геномики Общества Макса Планка в Германии.
LC3-PE - ключевая молекула для одного из основных процессов аутофагии - создания мембраносвязанного «мешка», который поглощает бактерии или другой мусор, чтобы клетка могла от него избавиться. Доктор Ву и его коллеги показали, что молекула RavZ использует процесс «пинцет» и «ножницы», чтобы сначала извлечь LC3-PE из клеточной мембраны, а затем разделить его на два компонента, предотвращая аутофагию.
Анализ взаимодействий между такими молекулами, как RavZ и LC3-PE, чрезвычайно сложен, поскольку трудно выделить LC3-PE в его естественной форме и невозможно изменить структуру LC3-PE с использованием традиционного биохимического подхода. Чтобы решить эту проблему, команда создала «полусинтетические» версии молекулы LC3, которые позволили им сохранить важные природные свойства при изменении конкретных компонентов, чтобы они могли детально изучить взаимодействие с RavZ..
Используя эти современные химические инструменты, они сначала рассмотрели, как молекула RavZ находит молекулу LC3-PE и прикрепляется к ней. Зная, что другие молекулы, которые связываются с LC3, несут особый мотив, они изучили молекулу RavZ, чтобы увидеть, присутствует ли этот мотив. Они обнаружили, что RavZ несет три из этих мотивов, но использует только один из них для специфического нацеливания на часть LC3 своей молекулы-мишени.
Установив, как RavZ распознает LC3, они решили выяснить, смогут ли они выяснить, как он связывается с молекулой LC3-PE. Изучая физическую структуру RavZ, они определили сайт связывания, который он использует для фиксации на части LC3, а также доказательства того, что он меняет свою форму, заключая молекулу LC3 внутри. После надежного связывания RavZ вытягивает всю молекулу LC3-PE из мембраны клетки-хозяина, прежде чем расщепить ее на две части. Это означает, что он больше не может быть полезен клетке-хозяину и освобождает RavZ для поиска и уничтожения следующей молекулы LC3-PE, гарантируя, что аутофагия не произойдет.
Установив этот механизм, команда обнаружила, что может заблокировать его с помощью пептида, который предотвращает распознавание и связывание RavZ с LC3, что указывает на многообещающее направление разработки лекарств против легионеллы.
«Бактерии легионеллы в процессе эволюции выработали очень умный и эффективный механизм, позволяющий избежать поедания нашими клетками», - говорит доктор Ву. «Будет интересно посмотреть, используется ли эта модель извлечения «пинцетом» другими патогенами, такими как бактерии Shigella и Yersinia, которые производят вещества, нарушающие перемещение важных молекул внутри клеток-хозяев. Мы надеемся, что понимание этих механизмов будет полезно для разработки новых препаратов против инфекции Legionella."