Поскольку устойчивость к антибиотикам растет и представляет угрозу для общественного здравоохранения, разработка новых антибиотиков становится как никогда актуальной. Исследователи из Городского университета Гонконга (CityU) недавно выявили механизм регуляции вирулентности Pseudomonas aeruginosa, супербактерии, которая часто встречается у пациентов со слабой иммунной системой и устойчива ко многим антибиотикам. Полученные данные открывают пути для выявления хороших антибиотиков-мишеней для разработки новых лекарств.
Супербактерия Pseudomonas aeruginosa является частым возбудителем внутрибольничных инфекций, вызывающим высокую заболеваемость и смертность у пациентов с ослабленным иммунитетом. Он также естественно толерантен ко многим клинически важным антибиотикам, таким как ампициллин, амоксициллин и ванкомицин. В 2017 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала эту печально известную бактерию как один из трех «критических приоритетных патогенов», для которых срочно необходимы новые лекарства.
Совместное исследование, проведенное доктором Дэн Синем (доцентом), микробиологом, и доктором Ван Синем (доцентом), вычислительным биологом из Департамента биомедицинских наук (BMS) в CityU, недавно выявило геномную регуляцию сеть в Pseudomonas aeruginosa и идентифицировала главные регуляторы на ключевых патогенных путях. Разработка ингибиторов этих вновь выявленных главных регуляторов потенциально может привести к открытию новых препаратов, нацеленных на Pseudomonas aeruginosa.
Выводы были опубликованы в последнем выпуске Nature Communications под названием «Интегрированная геномная регуляторная сеть транскрипционных факторов, связанных с вирулентностью Pseudomonas aeruginosa».
Поиск хороших мишеней для антибиотиков: главные регуляторы
Бактериальная патогенность опосредована регуляторными сетями, которые включают транскрипционные факторы, связанные с вирулентностью. Транскрипционные факторы (TF) представляют собой белки, которые могут включать и выключать определенные гены (их функциональные гены-мишени), что обычно является ключевым фактором, определяющим, функционирует ли ген в данный момент времени. А главные регуляторы - это факторы транскрипции, которые, по-видимому, контролируют большую часть регуляторной активности других факторов транскрипции и связанных с ними генов. Таким образом, основные регуляторы часто являются хорошими мишенями для антибиотиков, которые можно использовать для разработки лекарств в будущем.
У Pseudomonas aeruginosa многочисленные TF регулируют вирулентность, настраивая определение кворума (QS), секрецию типа III (T3SS) и систему секреции типа VI (T6SS). В течение последних семи лет в сотрудничестве с профессором Лян Хайхуа из Северо-Западного университета (Китай) д-р Дэн работал над раскрытием патогенеза Pseudomonas aeruginosa, а также над открытием и уточнением механизма регуляции множественных ТФ, связанных с вирулентностью (Shao et al., J Bacteriol, 2018; Zhao et al., PLOS Biol, 2016; Kong et al., Nucleic Acids Res, 2015; Liang et al., Nucleic Acids Res, 2014; Liang et al., J Bacteriol, 2012).
Для дальнейшего проведения глобального анализа патогенности и обнаружения новых потенциальных мишеней для лекарств Pseudomonas aeruginosa, команда доктора Дэна и команда доктора Ванга совместно провели анализ и обнаружение перекрестных помех - сигнального пути, влияющего на другой - в известных 20 ТФ, связанные с вирулентностью. Впоследствии они нанесли на карту геномную регуляторную сеть Pseudomonas aeruginosa (PAGnet), чтобы закодировать регуляторные отношения этих 20 TF с их функциональными генами-мишенями (рис. 1).
Эта PAGnet выявила сложный механизм регуляции вирулентности, опосредованный этими TF и связанными с ними перекрестными помехами, и, следовательно, привела к идентификации девяти основных регуляторов в QS и T3SS.
Онлайн-платформа для потенциально более широкого патологического использования
В качестве вклада в исследовательское сообщество они также разработали онлайн-платформу и пакет R на основе PAGnet, чтобы обеспечить актуальную регуляторную сеть и упростить анализ, настраиваемый пользователем (рис. 2). Эта платформа и пакет R предоставляют пользователю услуги визуализации сети, фильтрации подсетей и загрузки, чтобы облегчить визуализацию и исследование регуляторной сети вирулентности, а также анализ основных регуляторов для идентификации ключевых ТФ, которые опосредуют биологический процесс или путь в организме. Pseudomonas aeruginosa.
Основные регуляторы, которые мы определили, являются потенциальными мишенями для антибиотиков, что имеет важное клиническое значение для разработки новых антибиотиков против Pseudomonas aeruginosa в будущем. Что еще более важно, сеть, которую мы создаем, предназначена не только для Pseudomonas aeruginosa, методология и выводы этой работы могут быть применимы к другим бактериальным патогенам в будущем», - прокомментировал д-р Дэн.
Dr Deng и Dr Wang являются авторами статьи по переписке. Первыми соавторами являются аспирант Хуан Хао, Се Инпэн и научный сотрудник доктор Шао Сяолун из отдела BMS CityU. Среди других авторов - аспирант Ван Тинтин и научный сотрудник отдела Чжан Инчао.