Ученые обнаружили, что человеческий рецепторный белок обладает способностью обнаруживать отдельные аминокислоты точно так же, как это делают бактерии.
Находка может привести к усовершенствованию лекарств, полученных из аминокислоты ГАМК, но также имеет эволюционные последствия: она дополняет немногочисленные доказательства того, что между бактериями и людьми есть общие черты в отношении восприятия присутствия основных компонентов жизнь, такие как кислород и пища.
Рецепторы на клеточной поверхности обнаруживают все виды питательных веществ - например, жиры, сахара и витамины, - но используют различные типы белковых сегментов, называемых сенсорами, и в настоящее время не известен общий химический механизм обнаружения.
В этой работе ученые обнаружили универсальный сенсор, присутствующий во многих различных рецепторах, который обнаруживает аминокислоты, точно взаимодействуя с двумя группами атомов, общими для всех аминокислот.
«Впервые мы нашли универсальный способ обнаружения аминокислот. Почти каждый организм может сделать это с помощью этого механизма», - сказал Игорь Жулин, старший автор исследования и профессор микробиологии в The Университет штата Огайо.
"По нашему опыту, мы очень редко можем экстраполировать очень специфическую сенсорную функцию с такой точностью от бактерий к людям, потому что эти формы жизни разделены таким долгим эволюционным периодом - около 3 миллиардов лет."
Исследование опубликовано сегодня (1 марта 2022 г.) в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Аминокислоты являются строительными блоками жизни, собирая белки, которые выполняют большую часть работы внутри клеток, из информации, хранящейся в генах.
В более ранних исследованиях бактерий, вызывающих инфекции у человека, лаборатория Джоулина и его сотрудники в Испании обнаружили несколько рецепторов, которые распознают аминокислоты, и определили структурную особенность, общую для всех этих белков. Чтобы лучше понять эту характеристику, первый автор Вадим Гумеров, научный сотрудник лаборатории Джоулина, искал другие организмы, у которых были подобные рецепторы, просматривая и сравнивая геномные данные, чтобы сосредоточиться на этой очень специфической структурной особенности, называемой мотивом, который обнаруживает аминокислоты. кислоты. Путем анализа информации о последовательности и структуре Гумеров идентифицировал мотив связывания аминокислот в рецепторах человека.
Этот мотив расположен во внешнем сегменте белка, пересекающего внешнюю мембрану клетки. Объединив свои расчеты с доступными экспериментальными данными, команда определила, что этот мотив существует в белках, обнаруженных в организмах, охватывающих древо жизни, за исключением грибов и нескольких видов растений. Дальнейшие анализы показали, что все белки, содержащие мотивы, связывают аминокислоты, и только аминокислоты.
У бактерий этот датчик помогает организмам ориентироваться в аминокислотах, важном источнике пищи.
«Это часть примитивной нервной системы бактерий, которая улавливает сигналы и помогает им принимать решения», - сказал Джоулин. «Существует впечатляющая параллель, потому что у людей этот датчик аминокислот также является частью нервной системы. Мы идентифицировали этот датчик в человеческих кальциевых каналах, которые модулируют высвобождение нейротрансмиттеров из синапсов в нескольких нейронных тканях. Нарушение функционирования этих кальциевых каналов приводит к нейропатическим боль."
Именно здесь на помощь приходит ГАМК. До этого исследования разработчики лекарств знали, что препараты, полученные из ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), лечащие невропатическую боль, фибромиалгию и судороги, облегчают симптомы, связанные с этими расстройствами, присоединяясь к белку в нервной системы человека.
Этот белок, как оказалось, является тем белком, который исследовательская группа обнаружила у людей, который содержит мотив, позволяющий обнаруживать аминокислоты, включая ГАМК.
Сотрудники из Соединенного Королевства помогли подтвердить это открытие, проверяя эффекты мутации мотива в экспериментах с использованием крысиного белка, который функционирует точно так же, как белок человека. Изменение мотива изменило функцию всего рецептора, препятствуя тому, чтобы производное ГАМК лекарство габапентин установило эффективное соединение.
«Наша работа не решает фармакологических проблем, но она показала, где именно на человеческом белке будут связываться лекарства, полученные из ГАМК, а также как они будут связываться», - сказал Джоулин. «Это важно, потому что теперь, если они хотят улучшить его или протестировать разные варианты препарата, они точно знают химическую среду. Мы обеспечиваем эти два недостающих пункта - какая часть препарата будет связываться с какой аминокислотой белка., и как он ориентирован в трехмерном пространстве."
Хотя, возможно, никогда не будет окончательного ответа на извечный вопрос о том, что общего у бактерий и человека в биологическом отношении, Джоулин начала более широкий поиск датчиков, которые играют роль в поддержании жизни.
"Теперь мы знаем, где искать - не на целые белки, а только на их сегменты, которые участвуют в распознавании физико-химических параметров, важных для всех живых систем", - сказал он.
Джоулин занимает должность профессора микробиологии Рода Шарпа, которая поддерживается выделенным фондом, который позволил продолжить эту работу. Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения; Велкам Траст; Министерство науки, инноваций и университетов Испании; региональное правительство Андалусии; и Министерство экономики и конкурентоспособности Испании.
Дополнительные соавторы включают Екатерину Андрианову из штата Огайо; Элизабет Монтеагудо-Каскалес, Мигель Матилья и Тино Крелл из Estación Experimental del Zaidin, Consejo Superior de Investigaciones Cientificas в Гранаде, Испания; и Карен Пейдж и Аннет Долфин из Университетского колледжа Лондона, Соединенное Королевство.