Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) отличаются своей двойной способностью к самообновлению и способностью к дифференцировке, обе из которых требуют жесткого регулирующего контроля. Во время дифференцировки ЭСК различные клетки развиваются в специализированные типы клеток, такие как клетки кожи, нервные клетки, мышечные клетки и т. д. Хотя в нашем понимании регуляции ЭСК преобладают транскрипционные и эпигенетические модели, роль посттранскрипционной распад ядерной РНК остается менее изученным.
Теперь датская исследовательская группа выявила разрушительную связь между избыточными уровнями ядерной РНК, регулируемой соединением PolyA-tail eXosome Targeting (PAXT), и контролем транскрипции Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2). Исследователи предполагают, что избыток РНК препятствует функционированию PRC2 из-за ее отделения от ДНК. Их результаты подчеркивают важность балансировки уровней ядерной РНК и демонстрируют способность объемной РНК регулировать белки, связанные с хроматином.
Ранее лаборатория Торбена Хейка Дженсена идентифицировала и охарактеризовала соединение PAXT как адаптерный комплекс, который нацеливает полиаденилированные (pA+) РНК на экзосому ядерной РНК для распада (Подробнее). При истощении компонентов PAXT, включая белок цинковых пальцев ZFC3H1, клетки стабилизируются и накапливают pA+ РНК. Это позволяет подойти к изучению общих эффектов избытка pA+ РНК в ядре.
Интересно, что удаление компонента PAXT ZFC3H1 с использованием CRISPR/Cas9 в ЭСК мышей впоследствии нарушило их способность к дифференцировке. Анализ высокопроизводительного секвенирования показал, что Zfc3h1-/-нокаутные (KO) ES-клетки демонстрируют повышенную экспрессию РНК, ассоциированных с дифференцировкой, которые обычно подавляются комплексом PRC2. При дальнейшем исследовании было показано, что функция и стабильность комплекса PRC2 были нарушены из-за избыточного связывания РНК в результате Zfc3h1-/- KO. В совокупности это подчеркивает важность поддержания стабильного ядерного транскриптома за счет активного распада РНК для предотвращения нецелевых эффектов в результате накопления РНК.
Эти результаты являются результатом совместного проекта между лабораториями Торбена Хейка Йенсена на кафедре молекулярной биологии и генетики Орхусского университета и Кристиана Хелина в Центре биотехнологических исследований и инноваций Копенгагенского университета, финансируемого Центр биологии стволовых клеток Ново Нордиск (DanStem) для изучения роли регуляции РНК в биологии ЭС клеток. Исследования в основном проводятся Уиллом Гарландом из Орхусского университета.
Это исследование было опубликовано в всемирно признанном журнале Cell Reports.