Супербактерии, также известные как грамотрицательные бактерии, вызывают глобальный кризис в области здравоохранения. По данным Центров по контролю за заболеваниями (CDC), каждый год в Соединенных Штатах не менее двух миллионов человек заражаются устойчивыми к антибиотикам инфекциями. Из них 23 000 человек умирают.
Один из способов остановить этот кризис - избежать сокращения. Но никто не занимается поиском бактериальных инфекций. Таким образом, в то время как медицинские работники и пищевая промышленность работают над сдерживанием распространения кишечной палочки, стафилококка и смертельной инфекции C. difficile, исследователи ищут новые способы обойти впечатляющую систему защиты от грамотрицательных бактерий.
Даниэль Кане, профессор химии и химической биологии Хиггинса, и его лаборатория посвящены определению того, как работают грамотрицательные бактерии. В последнее десятилетие он и его команда открыли интегральную машину, которая создает мощную защиту каждой бактерии, внешнюю мембрану, состоящую из мощной молекулы, называемой липополисахаридом (LPS)..
«Поскольку для некоторых грамотрицательных инфекций не существует антибиотиков, изучение того, как устроена внешняя мембрана и как вмешиваться в сборку, имеет большое медицинское значение», - говорит Кане.
Конструкция непростая. Объемный ЛПС производится внутри цитоплазмы бактерий, которая отделена от внешней мембраны двумя дополнительными барьерами. Внутри цитоплазмы молекула АТФ обеспечивает достаточно энергии для производства строительных блоков ЛПС и перемещения их по клетке, подобно микроскопическим строителям. Но эти рабочие (АТФ) не могут преодолеть мембранные барьеры для транспортировки ЛПС к месту работы внешней мембраны.
Аспирант Тристан Оуэнс решил разгадать эту загадку. В 2013 году, проведя год преподавания в Катаре, Оуэнс вернулся в Соединенные Штаты, чтобы присоединиться к лаборатории Кане. Той осенью он сказал Кану, что планирует выяснить, как липополисахарид попадает на внешнюю мембрану - проблема, над которой ученые работают с начала 1970-х годов. «Как часто делают консультанты, я заверил его, что это возможно», - говорит Кане.
Чтобы разгадать загадку, Оуэнс должен был ответить на два основных вопроса. Во-первых, если эти крошечные строители не могут следовать за LPS через бактериальные мембраны, что толкает молекулу туда, куда она должна идти? Он и лаборатория Кана уже обнаружили, что белковый мостик направляет LPS. Но без какой-либо энергии, чтобы протолкнуть строительные блоки, они должны просто упасть обратно в цитоплазму, как множество яблок, подброшенных в воздух.
Что касается второго вопроса, Оуэнсу в первую очередь нужно было определить, как ЛПС попадает на белковый мостик: как бактериальный механизм отличает ЛПС от других молекул, плавающих в цитоплазме?
«В 1970-х годах было подсчитано, что для создания внешней мембраны необходимо перемещать около трех миллионов молекул ЛПС каждые пять минут на клетку», - говорит Кан. Бактериальные машины должны были быть эффективными. Теперь, шесть лет спустя и диссертация, Оуэнс может объяснить, как они управляют своей хорошо организованной операцией.
В статье, опубликованной в журнале Nature, первый автор Оуэнс идентифицирует две кристаллические структуры, ответственные за извлечение ЛПС из цитоплазмы и перемещение молекулы на белковый мостик. Предыдущие исследования предполагали, что ЛПС попадает в мост несколькими путями, но работа Оуэнса определила, что АТФ перемещает молекулу только по одному пути.
Оуэнс также обнаружил, как LPS продолжает двигаться по мосту без помощи строителей ATP. Подобно машине Pez, белковый мостик открывает и закрывает ворота, которые заставляют LPS двигаться вверх к внешней мембране. «Ворота объясняют однонаправленный транспорт, - говорит Кане, - потому что закрытие ворот предотвращает обратный поток."
Чем больше ученые узнают о том, как грамотрицательные бактерии строят свою внешнюю мембрану, тем ближе они подходят к демонтажу своей мощной защиты. Теперь, когда эта многолетняя загадка раскрыта, исследователи могут приступить к разработке новых лекарств, которые замедляют эффективность бактерий, сковывают их механизмы и снова делают их уязвимыми для наших антибиотиков.