Кокаин является психостимулятором, вызывающим сильную зависимость, который вызывает сложные молекулярные, клеточные и поведенческие реакции. Несмотря на различные подходы и годы доклинических исследований, эффективных, основанных на механизмах методов лечения, помогающих при злоупотреблении кокаином и зависимости, по-прежнему катастрофически не хватает. Хотя хорошо известно, что повышение уровня дофамина в мозгу играет решающую роль в способности кокаина вызывать «кайф» - ощущения, запускающие спираль в зависимость, действие кокаина гораздо сложнее.
Дисфункция передачи сигналов дофамина, как полагают, также способствует множественным нервно-психическим расстройствам, включая синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ). Хотя существуют значительные доказательства нарушения передачи сигналов дофамина при этих расстройствах, механизмы, с помощью которых возникают эти изменения, и влияние, которое эти нарушения оказывают на синаптическую и контурную пластичность, остаются активной областью исследований. Важно отметить, что люди с СДВГ, которые не получали лечения, подвергаются повышенному риску расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
Используя уникальный штамм генно-инженерных мышей, группа нейробиологов из Института мозга Флоридского Атлантического университета и сотрудники из Университета Вандербильта и Исследовательского института треугольников обнаружили у этих мышей удивительную реакцию на кокаин.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Neuropsychopharmacology, показывают, что мыши-мутанты не проявляли гиперактивности, наблюдаемой у нормальных мышей, при употреблении кокаина и не бегали. Тем не менее, в других тестах эти мыши по-прежнему находили кокаин привлекательным, хотя они продемонстрировали неспособность избавиться от воспоминаний о действии кокаина, когда наркотик больше не вводили. Комбинируя генетические, биохимические и поведенческие исследования, исследователи обнаружили, что критическое изменение, которое блокирует стимулирующие эффекты кокаина у мышей DATVal559, связано с молекулой настроения серотонином, а не дофамином..
Исследование возглавил Рэнди Д. Блейкли, доктор философии, ведущий автор, исполнительный директор Института мозга FAU и профессор биомедицинских наук в Медицинском колледже Шмидта FAU.
Несколько лет назад Блейкли и его команда создали мышей DAT Val559, названных в честь экспрессии ими редкого генетического варианта человека (Val559), который изменяет функцию переносчика дофамина (DAT). Белки DAT отвечают за ограничение передачи сигналов дофамина в мозг, удаляя нейротрансмиттер из синапсов.
Блейкли первоначально идентифицировал мутацию DAT Val559 у субъектов с СДВГ. Другие обнаружили генетический вариант у людей с аутизмом и биполярным расстройством. Вариант гена также был обнаружен у внешне нормальных субъектов, что свидетельствует о сложном механизме действия.
«Было крайне странно наблюдать, как мышь, которой давали кокаин, не стала гиперактивной, и это навело нас на мысль, что в ответ на мутацию в мозгу произошли неожиданные изменения, которые, возможно, стоит идентифицировать», - сказал Блейкли. «Добавляя больше головоломки, мы обнаружили, что мыши DAT Val559 реагировали гиперактивной реакцией на другие психостимуляторы, такие как амфетамин или метилфенидат, такие как риталин™».
Кокаин, в отличие от амфетамина и метилфенидата, проявляет сильное взаимодействие с переносчиком серотонина (5-HT) (SERT), сестринским белком DAT. SERT вымывает серотонин из синапсов точно так же, как DAT вымывает дофамин. Команда Блейкли считает, что во время развития мозга измененная передача сигналов дофамина, возникшая у мышей DATVal559, вызвала изменение силы действия серотонина, особенно в мозговых цепях, которые влияют на активацию движения и способность избавляться от воспоминаний о наркотиках. Когда исследователи ограничили действие серотонина блокаторами серотонина, у мышей восстановилась нормальная гиперактивная реакция на кокаин.
«Ранее мы обнаружили повышенную мотивацию вознаграждения у мышей DAT Val559 и приписали эти реакции изменениям дофамина по очевидным причинам», - сказала Адель Стюарт, доктор философии, первый автор исследования и постдок. в лаборатории Блейкли. «Наши исследования с кокаином, однако, выявили кое-что более интересное: в основном, изменения в управлении дофамином, связанные с развитием, приводят к удивительно сильным изменениям в использовании серотонина мозгом. нейроны и их синапсы."
По данным Медицинской экспертизы Флориды, смертность от передозировки кокаином находится на самом высоком уровне в штате с 2007 года. С 2012 по 2015 год смертность от кокаина во Флориде увеличилась с 1 318 до 1 834 смертельных случаев. Только фентанил, мощное синтетическое болеутоляющее, превзошло число смертей от передозировки кокаина во Флориде.
В национальном масштабе более 1 из 3 посещений отделений неотложной помощи, связанных со злоупотреблением наркотиками или злоупотреблением ими (40 процентов), были связаны с кокаином.
«Хотя изначально мы были сосредоточены на значении нашей работы в отношении СДВГ, мы думаем, что здесь могут быть некоторые очень важные уроки, которые могут помочь тем, кто имеет дело с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ», - сказал Блейкли..