Исследователи из онкологического центра UPMC Hillman представили первые конкретные доказательства давнего убеждения, что больные митохондрии загрязняют клетки, которые они должны снабжать энергией.
Доклад, опубликованный на этой неделе в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, посвящен причинно-следственному эксперименту, направленному на запуск митохондриальной цепной реакции, которая наносит ущерб клетке вплоть до генетического уровня.
«Мне нравится называть это «чернобыльским эффектом» - вы включили реактор и теперь не можете его выключить», - сказал старший автор Беннетт Ван Хаутен, доктор философии. Д., профессор фармакологии и химической биологии Медицинской школы Университета Питтсбурга и Онкологического центра UPMC Hillman. «У вас есть эта машина для чистого сжигания, которая теперь загрязняет окружающую среду как сумасшедшая, и это загрязнение отражается и вредит функции транспорта электронов. Это порочный круг».
Команда Ван Хаутена использовала новую технологию, изобретенную Марселем Брюше, доктором философии из Университета Карнеги-Меллона, которая производит повреждающие активные формы кислорода - в данном случае синглетный кислород - внутри митохондрий при воздействии света.
«Это чернобыльский инцидент», - сказал Ван Хаутен. «Как только вы выключаете свет, синглетного кислорода больше нет, но вы нарушили цепь переноса электронов, поэтому через 48 часов митохондрии все еще выделяют реактивный кислород, но клетки не умирают, они просто сижу и извергаюсь."
В этот момент ядро клетки подвергается воздействию свободных радикалов. Он сжимается и искривляется. Клетка перестает делиться. Тем не менее, ДНК кажется странно целой.
То есть до тех пор, пока исследователи не начнут изучать конкретно теломеры - защитные колпачки на концах каждой хромосомы, которые позволяют им продолжать репликацию и пополнение. Теломеры чрезвычайно малы, поэтому повреждение ДНК, ограниченное только теломерами, может не проявиться в полногеномном тесте, подобном тому, который исследователи использовали до сих пор..
«Если представить хромосому в виде автомобиля, длина теломер будет равна ширине его номерного знака», - говорит соавтор исследования Патриция Опреско, доктор философии, профессор гигиены окружающей среды и гигиены труда в Высшей школе Питта. Общественное здравоохранение и UPMC Hillman.
Итак, чтобы увидеть генетические эффекты распада митохондрий, исследователям пришлось осветить эти крошечные концы флуоресцентными метками, и о чудо, они обнаружили явные признаки хрупкости и поломки теломер.
Затем, на решающем этапе, исследователи повторили весь эксперимент на клетках с инактивированными митохондриями. Без митохондрий, поддерживающих реакцию, не было накопления свободных радикалов внутри клетки и повреждения теломер.
«По сути, мы выключили машину, прежде чем она успела нанести какой-либо ущерб», - сказал Ван Хаутен.
Эти результаты могут быть использованы для улучшения фотодинамической терапии рака, которая включает бомбардировку солидных опухолей активными формами кислорода с использованием света, доставляемого по оптоволоконным кабелям, предположил Ван Хаутен.
Одна вещь, которую его команда обнаружила в ходе этих экспериментов, заключается в том, что ингибирование ATM - белка, сигнализирующего о повреждении ДНК, - усиливает повреждающее действие активных форм кислорода, выделяемых митохондриями. Клетки не только сморщились, но и погибли.
Сочетая фотодинамическую терапию с ингибированием АТМ, можно разработать систему, которая эффективно убивает раковые клетки с помощью света, сказал Ван Хаутен.
Другими авторами исследования являются Вей Цянь, доктор философии, Намрата Кумар, Вера Рогинская, Элиза Фукерель, доктор философии, и Шрути Шива, доктор философии, из Питта; а также Дмитрий Колодезный и Марсель Брюше, доктор философии, Университет Карнеги-Меллона.