Бактериофаги (сокращенно «фаги») - это вирусы, поражающие бактерии. Фаги очень специфичны для хозяина и обычно заражают и убивают только отдельные виды или даже подвиды бактерий. По сравнению с обычными антибиотиками фаги не убивают бактерии без разбора. Поэтому при использовании в качестве терапевтического средства фаги не наносят побочного ущерба полезным «хорошим» бактериям, живущим в кишечнике. Эта способность нацеливаться только на болезнетворные бактерии привела к тому, что фаги стали рассматриваться как потенциальные «волшебные пули» в борьбе с бактериальными инфекциями, особенно с бактериями, у которых развилась устойчивость к антибиотикам.
Однако высокая специфичность фагов также является недостатком: клиницисты должны вводить различные комбинации фагов, чтобы быть уверенными, что присутствует правильный фаг для борьбы с одной бактериальной инфекцией. Этот подход не только ограничивает шансы на то, что фаговая терапия станет стандартным вариантом лечения, но и поиск фага или комбинации фагов для каждой инфекции становится трудоемкой и трудоемкой задачей. До сих пор фаги должны были быть сначала выделены из их естественной среды, протестированы против рассматриваемого бактериального штамма (штаммов) и, что наиболее важно, секвенированы их геномы, чтобы убедиться, что они безопасны для использования людьми.
Генетически модифицированные фаги
Под руководством Сэмюэля Килчера, научного сотрудника Ambizione, финансируемого Швейцарским национальным научным фондом, исследователи из Института продуктов питания, питания и здоровья (IFNH) в ETH Zurich генетически перепрограммировали фаги для производства синтетических фагов, которые распознавать и атаковать более широкий спектр бактериальных штаммов за пределами их естественного хозяина. Исследователи сообщили о своих выводах в журнале Cell Reports..
На дне хвостов фагов находятся специализированные белки, связывающие рецепторы, которые распознают специфические рецепторы на открытых клеточных стенках бактерии-мишени. «С помощью рентгеновской кристаллографии мы взломали атомную структуру первого связывающего рецептор белка фага Listeria, предоставив структурный план для реинжиниринга наших фагов», - говорит ведущий автор Мэтью Данн..
Подобно строительству из блоков Lego, исследователи собрали новые белки, связывающие рецепторы, соединив белковые компоненты, полученные из разных фагов, чтобы обеспечить различную специфичность хозяина. Наконец, исследователи генетически модифицировали фаги Listeria с помощью разработанных ими белков, связывающих рецепторы, в результате чего были созданы фаги, которые распознают и убивают новые штаммы бактерии-мишени. Хотя эти дизайнерские фаги атакуют разных новых хозяев, все они имеют один и тот же геном, за исключением гена, кодирующего белки, связывающие их рецепторы.
Фаговый коктейль как форма терапии
Смесь таких вариантов фага теперь можно использовать для лечения пациентов. «Мы могли бы охватить широкий круг хозяев, вводя несколько синтетических фагов в одном коктейле», - объясняет Килчер. Отличие от коктейля фагов дикого типа состоит в том, что синтетические фаги могут быть разработаны, произведены и адаптированы гораздо более целенаправленным образом. Культивирование искусственных фагов в чистой культуре не является ни дорогим, ни трудоемким. «Мы можем запрограммировать их практически для каждой конкретной цели», - добавляет он.
Помимо терапевтических применений, исследователи также могут использовать синтетические фаги в качестве диагностических маркеров определенных молекулярных структур, например, для обнаружения патогенных штаммов среди смешанной бактериальной популяции.
Впереди долгий путь
Есть еще много препятствий, которые необходимо преодолеть, прежде чем терапия с использованием генетически модифицированных фагов войдет в клиническую практику. Настоящее исследование является всего лишь доказательством концепции листерии как модельной бактерии, которая встречается в пищевых продуктах и может вызывать тяжелые инфекции у людей со слабой иммунной системой.
В настоящее время исследователи планируют создать искусственные фаги для борьбы с другими патогенами, которые часто трудно поддаются лечению с помощью традиционной терапии из-за устойчивости к антибиотикам. Примеры включают Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и виды Enterococcus. Методы создания таких фагов еще предстоит разработать. «Каждый фаг и каждый организм-хозяин таят в себе определенные проблемы», - подчеркивает профессор ETH Мартин Лесснер, соавтор исследования и директор Лаборатории пищевой микробиологии в IFNH. Тем не менее, он считает, что это всего лишь вопрос времени, когда будет разработано рабочее место для таких патогенов.
Большие надежды возлагаются на фаговую терапию. Генетически модифицированные фаги уже применялись в терапевтических целях в одном случае. Несколько месяцев назад американские исследователи сообщили в журнале Nature Medicine о случае, когда 15-летнему подростку, страдающему муковисцидозом, вводили фаги для лечения тяжелой инфекции, вызванной микобактериями. Лечение сработало. Но все еще необходимы широкомасштабные клинические испытания, прежде чем какие-либо фаговые терапии могут быть одобрены.