Два биофизика из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв использовали суперкомпьютеры, чтобы показать, как клеточные мембраны контролируют форму и, следовательно, функцию основного белка, вызывающего рак. Белок, небольшой фермент под названием K-Ras, прикрепляется к клеточным мембранам, где он улавливает сигналы, исходящие извне клетки. Во время рака дисфункциональный K-Ras затем активирует белки внутри клетки, которые могут вызывать рост опухоли и метастазирование. K-Ras функционирует как неприятный молекулярный переключатель, который постоянно «включен» при многих видах рака, особенно при раке поджелудочной железы. Исследование не только предлагает новый метод изучения K-Ras размером всего 1/100 000 дюйма в поперечнике, но также показывает, как геометрия белка может объяснить его роль в прогрессировании рака.
В серии симуляций, описанных в журнале Structure, исследователи обнаружили, как жиры и электрические заряды в клеточных мембранах могут полностью изменить ориентацию K-Ras. Слишком много одного определенного типа жира или липида в мембране смещает и превращает K-Ras, отталкивая его активную часть от мембраны в клетку, где он может передавать сигналы, вызывающие рак. Другие мембранные липиды помогают убирать части вызывающего рак белка, помещая его в тесный контакт с мембраной и тем самым делая ее неактивной.
«Экспериментальные исследования показали, что ориентация вызывающего рак белка K-Ras на мембране имеет значение для его функции», - сказал Матиас Бак, доктор философии, руководитель исследования и профессор физиологии и биофизики Университета Кейс Вестерн Резерв. Школа медицины и член Комплексного онкологического центра Case.«Мы обнаружили, что особый тип мембранного липида, PIP2, изменяет ориентацию белка, которая позволяет ему стать активным и способствовать развитию рака».
Открытие предполагает, что ограничение концентрации PIP2 в клеточных мембранах может помочь удерживать вредный белок K-Ras, скрытый мембраной, в «выключенном» положении. «Обнаружение того, что определенные липиды, сигнализирующие клетки, изменяют активность онкогенного белка Ras, предполагает, что мы можем вмешиваться в прогрессирование опухоли, ингибируя ферменты, которые вырабатывают в клетках специфические липиды, передающие сигналы клеткам», - сказал Бак.
Исследование было вдохновлено соавтором Бака, Чжэнь-Лу (Эндрю) Ли, доктором философии, постдокторантом кафедры физиологии и биофизики Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв. Как рассказал Бак: «Он внимательно изучил структуру белка K-Ras и то, как он взаимодействует с мембраной. Он обнаружил, что белок представляет собой не «круглую сферу», а скорее «пирамидоподобную структуру».' Таким образом, есть только пять поверхностей, которые можно использовать для взаимодействия с мембраной."
Вооруженные этим открытием, исследователи изучили все пять ориентаций K-Ras в компьютерном моделировании, которое поместило белок на разные мембраны, имитируя физиологические ситуации. Каждое моделирование позволяло исследователям предсказать, вплоть до атома, как K-Ras будет вращаться и ориентироваться в зависимости от состава мембраны, а также степени электрического заряда на каждой из ее поверхностей..
"Мы представляем все атомы нашего белка в "виртуальном пространстве" в компьютере. То, как атомы взаимодействуют и действуют друг на друга, было определено в течение многих десятилетий работы, что позволяет нам предсказывать движение белковых областей. а также их структуры», - пояснил Бак. «Таким образом, современные суперкомпьютеры позволяют моделировать миллионы небольших временных шагов движения атомов, позволяя нам исследовать поведение белка, а также клеточной мембраны в микросекундном масштабе времени."
Такое моделирование в реальном времени требует огромных вычислительных мощностей. «Нам посчастливилось получить время на специализированном компьютере для моделирования молекулярной динамики под названием Антон в Питтсбургском суперкомпьютерном центре в течение последних нескольких лет. Кластер высокопроизводительных вычислений Case и Суперкомпьютерный центр Огайо также помогли нам провести исследование. симуляции, которые часто занимают несколько недель, если не месяцев компьютерного времени», - сказал Бак.
K-Ras уже давно является главной целью разработки лекарств. Но новое исследование показывает, что вредные физические характеристики белка могут быть связаны с его мембранным окружением. Это понимание может помочь в разработке новых инноваций в области профилактики рака. Ли резюмировал: «Особенности взаимодействия K-Ras с мембраной могут направить нас в другом и новом направлении для разработки лекарств. Вместо того, чтобы напрямую нацеливаться на K-Ras, можно также рассматривать мембрану».