Иммунные клетки, называемые «клетками-киллерами», нацелены на бактерии, вторгающиеся в клетки организма, но как они делают это так эффективно? Бактерии могут быстро развить устойчивость к антибиотикам, но, похоже, им не так легко удается уклоняться от клеток-киллеров. Это вызвало у исследователей интерес к выяснению точного механизма, который клетки-киллеры используют для уничтожения бактериальных захватчиков.
Хотя один из способов, с помощью которого клетки-киллеры могут вызвать гибель бактерий, заключается в окислительном повреждении, до сих пор совершенно не понятно, как клетки-киллеры уничтожают бактерии в среде без кислорода.
Теперь, впервые, исследователи поймали клетки-киллеры с поличным в процессе уничтожения микробов, наблюдая за тем, как они систематически убивают три штамма микробов: кишечную палочку и бактерии, вызывающие листериозную инфекцию и туберкулёз. Этот процесс вызывает гибель бактериальных клеток независимо от того, содержит ли среда кислород или нет.
Их результаты, опубликованные в журнале Cell, показывают, что клетки-киллеры действуют методично, стреляя смертельными ферментами в бактерии, чтобы «запрограммировать» полный внутренний распад и гибель клеток.
Исследователи из Бостонской детской больницы, Института Вистар и Мичиганского университета (UM) использовали столь же систематический подход, чтобы сделать открытие.
"Мы взяли три очень разные бактерии, и чтобы увидеть, какие белки были уничтожены клетками-киллерами, мы измерили уровни их белков до, во время и после того, как они подверглись атаке", - говорит Джуди Либерман, доктор медицинских наук, Бостонская детская программа клеточной и молекулярной медицины (PCMM), соавтор исследования.
Белки имеют решающее значение для жизни, потому что они управляют использованием питательных веществ и производством клеточных механизмов, необходимых бактериям для выживания.
"Каждый штамм бактерий содержит около 3000 белков, и мы увидели, что у всех трех видов бактерий от 5 до 10 процентов этих белков были расщеплены ферментом, вызывающим гибель клеток-киллеров, называемым гранзимом B. ", - говорит Либерман. «Если бы вы составили список белков, которые абсолютно необходимы бактериям для выживания, это был бы небольшой список - что интересно, он, кажется, идентичен списку хитов гранзима B».
Смертельнее антибиотиков
Чтобы нанести смертельный удар гранзимом B, клетки-киллеры ищут поверхностные маркеры на поверхности клеток организма, которые могут указывать на то, что бактериальный захватчик поселился внутри клетки. Клетки-киллеры затем прикрепляются к инфицированной клетке и используют фермент для создания небольшой поры на поверхности клетки, через которую они вводят гранзим B. Как только гранзим B попадает в клетку, он переходит во вторгшуюся бактерию и по существу разрушает критические белки для клетки. выживания, а также его рибосомы, части клеточного механизма бактерий, которые фактически производят белки.
«Рибосомы бактерий распадаются и перестают функционировать», - говорит Либерман, также профессор педиатрии Гарвардской медицинской школы.
Это похоже на то, как если бы внутренняя бактериальная фабрика жизни не только теряет чертежи деталей, которые ей нужно производить, но и страдает от катастрофического механического отказа своей сборочной линии.
«Обнаружив бактериальные белки, которые «уничтожают» клетки-киллеры, мы определили потенциальные терапевтические мишени, которые могли бы проложить путь к новому классу противомикробных препаратов», - предполагает Либерман..
«Сейчас у нас огромный кризис устойчивости к антибиотикам, поскольку большинство лекарств, которые лечат такие заболевания, как туберкулез или листериоз, или патогены, такие как кишечная палочка, неэффективны», - сказал Шрирам Чандрасекаран, доктор философии, соавтор. исследования от UM. «Поэтому существует огромная потребность в выяснении того, как работает иммунная система. Мы надеемся разработать лекарство, которое действует на бактерии аналогичным образом».
Важно отметить, что независимо от того, сколько раз исследователи подвергали бактерии воздействию гранзима B, бактерии не вырабатывали устойчивости к его фатальной атаке. Вполне возможно, что единственный способ выжить бактериям - это замаскироваться, чтобы клетки-киллеры не могли их «видеть» и выстреливать в них гранзимом B.
Либерман сейчас ищет конкретные механизмы, с помощью которых бактерии могут уклоняться от клеток-киллеров. Она также исследует, как сходные «пути смерти» проявляются у грибков и паразитов, таких как те, которые вызывают малярию.
Помимо Либермана и Чандрасекарана, другими авторами статьи являются Фарох Дотивала (Институт Вистар), Сумит Сен Сантара (PCMM), Андрес Ариэль Бинкер-Козен (Гарвардский университет) и Бо Ли (Гарвардский университет и Институт Броуда).).