Исследователи из Института механобиологии (MBI) Национального университета Сингапура (NUS) выявили молекулярные события, ведущие к регуляции роста и пролиферации клеток в ответ на жесткость окружающего их внеклеточного матрикса. Это исследование было опубликовано в научном журнале PNAS 14 октября 2016 года.
Как жесткость матрикса влияет на пролиферацию клеток
Становится все более очевидным, что клетки реагируют на механические свойства своего непосредственного микроокружения, которое, по сути, представляет собой каркас на основе молекул, называемый внеклеточным матриксом (ECM). В настоящее время больше внимания уделяется тому, как свойства ВКМ, такие как его жесткость, форма и кривизна, могут влиять на фундаментальное клеточное поведение; в частности, способность клетки расти, размножаться, приобретать специализированные функции и перемещаться.
Во многих случаях исследователи могут наблюдать появление истории, когда клетка осознает свое окружение и реагирует определенным образом. Однако во многих из этих историй мы можем видеть только начало и конец очень сложной серии событий; промежуточные молекулярные события, которые связывают механические сигналы с клеточным ответом, остаются в значительной степени неясными.
Раскрытие молекулярной истории, которая разворачивается, когда клетка реагирует на одно свойство ВКМ - ее жесткость, - было в центре внимания исследования, проведенного директором MBI, профессором Майклом Шицем и научным сотрудником, доктором Наотака Наказава. В этом случае их особенно интересовало, как жесткость ВКМ влияет на синтез белков, связанных с клеточной пролиферацией.
По мере развития их истории появился главный герой; белок под названием FHL2 и специфическое молекулярное событие; его перемещение из участков вблизи клеточной мембраны внутрь ядра. На мембране FHL2 помогает клетке прикрепляться к внеклеточному матриксу и получать механические сигналы, однако, оказавшись внутри ядра, он связывается со специализированным молекулярным механизмом ДНК и управляет расшифровкой генов.
Используя передовые лабораторные методы, такие как атомно-силовая микроскопия для измерения жесткости внеклеточного матрикса и визуализация сверхвысокого разрешения для визуализации субклеточного расположения отдельных белков, исследователи обнаружили, что перемещение FHL2 в ядро произойдет только в том случае, если ячейка не сможет применить достаточную силу к ЕСМ. Другими словами, FHL2 перемещался в ядро, когда клетки были окружены мягким внеклеточным матриксом или когда клетки не могли генерировать достаточную силу, чтобы двигаться против матрикса.
На этом этапе истории стало ясно, что транспорт FHL2 в ядро может происходить только в том случае, если сначала белок был химически модифицирован. Эта модификация осуществлялась другим белком, называемым киназой фокальной адгезии (FAK), в ответ на изменение механических сил, окружающих клетку. Оказавшись внутри ядра, FHL2 мог свободно выполнять свою роль, помогая расшифровывать ДНК, что в данном случае должно было включать синтез определенного белка под названием p21, ингибитора клеточного роста и пролиферации.
Неустойчивый рост клеток в мягкой среде связан с пролиферацией раковых клеток и ростом опухоли. Чтобы здоровая клетка обнаруживала мягкую среду и предотвращала неравномерный рост клеток, ей требуются такие белки, как FHL2, которые опосредуют выработку белков, таких как p21.
Хотя эта история заканчивается защитным действием FHL2 против рака, в других случаях его выдающаяся роль в передаче клеточных сигналов становится палкой о двух концах. Например, известно, что при раке молочной железы и яичников FHL2 противодействует механическим сигналам и способствует росту раковых клеток и метастазированию.
Поэтому крайне важно, чтобы исследования продолжали анализировать молекулярные пути, связанные с этим белком. Есть надежда, что после рассказа о том, как FHL2 подавляет рост здоровых клеток в мягкой среде, исследователи смогут выяснить, почему он по-разному ведет себя в раковых клетках и может ли нацеливание на эти молекулярные события оказаться полезным для больных раком.