Большинство клеток в нашем организме - будь то кости, мышцы или клетки поджелудочной железы - зафиксированы в нужном месте с помощью крошечных якорей (так называемые «фокальные спайки»). Эти сильные якоря используют белковые цепи, чтобы связать клетку с коллагеном, белком, который придает структуру нашему телу.
Якоря помогают клеткам оставаться на месте и, по большей части, сопротивляться нарушениям окружающей среды, но если клетка превращается в раковую, цепь может разорваться, позволяя раку распространиться на другие части тела..
Теперь впервые группа ученых Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее обнаружила специфический белок (или звено) в цепи, отвечающей за поддержание соединения.
Выводы, опубликованные сегодня в Nature Materials, основаны на нашем понимании клеточной механики и могут помочь определить новые направления в исследованиях рака.
«Мы определили белок, который необходим для функционирования этих прикреплений», - говорит г-жа Мария Ластра Кагигас, ведущий автор исследования и кандидат наук в Университете Нового Южного Уэльса в области медицины и здравоохранения.
"Если эти прикрепления не работают, клетка может стать более склонной к движению и вторжению в ткани, например раку."
Ученые уже знали, что рак каким-то образом ослабляет якоря клеток, но они не знали, как именно это происходит.
Одна из причин, по которой это было так трудно изучить, - это крошечный размер цепи якоря: ее толщина составляет всего несколько нанометров - около 1/10 000th размер человеческого волоса.
Команда использовала специализированную трехмерную криоэлектронную микроскопию - мощную технику визуализации, в которой используется электронный микроскоп для создания изображений клеток с высоким разрешением - для идентификации тропомиозина как ключевого белка в цепи, удерживающей якорь на месте. Криоэлектронная микроскопия в настоящее время является самым мощным методом изучения белков внутри клеток, и ее разработка получила Нобелевскую премию по химии в 2017 году.
«Впервые мы можем увидеть в деталях, как выглядит цепь якоря», - говорит профессор Питер Ганнинг, соавтор исследования. Команда сделала выводы в отделении электронного микроскопа Марка Уэйнрайта Университета Нового Южного Уэльса и стала первой в мире, кто использовал этот метод для изучения этих тропомиозиновых цепей.
"Это совершенно новая технология."
Исследователи определили роль тропомиозина в якорной цепи, сравнив нормальные клетки с клетками больных раком кости, а также с раковыми клетками, созданными в лаборатории.
Затем они попытались поместить тропомиозин обратно в раковые клетки - на удивление, якорям удалось снова прикрепиться.
«Глядя в будущее, мы хотим узнать, можем ли мы использовать эти знания для уменьшения инвазии раковых клеток», - говорит г-жа Ластра Кагигас.
В краткосрочной перспективе мы могли бы использовать эту информацию, чтобы выяснить, есть ли у рака предрасположенность к метастазированию, то есть распространению по всему телу.
"В долгосрочной перспективе мы могли бы рассмотреть его как потенциальную мишень для лечения рака."
проф. Ганнинг и старший соавтор профессор Эдна Хардеман, изучающие эту область науки в течение 40 лет, говорят, что это важная веха в понимании клеточной механики.
«Было очень приятно наблюдать за развитием этой работы», - говорит профессор Ганнинг, который недавно был награжден президентской медалью 2020 года от Австралийского и новозеландского общества клеточной биологии и биологии развития (ANZSCDB) за свой вклад. для изучения клеточной механики.
"Это подкрепляет то, чем мы, по сути, занимались всю жизнь: понимание принципов строения клеток."
Потенциальная мишень для наркотиков
Около 30 процентов тела состоит из коллагена, который образует так называемую «матрицу».
«Матрица похожа на каркас, присутствующий в наших костях, связках, мышцах и коже. Она присутствует почти везде в теле», - говорит г-жа Ластра Кагигас. «Помимо клеток, которые движутся по нашему телу, например, в крови, коллагеновая матрица формирует дом для большинства клеток, включая раковые клетки».
Рак поджелудочной железы является одним из немногих видов рака, которые могут модифицировать эту матрицу в свою пользу, создавая «барьер» вокруг опухоли. Этот барьер работает как защитный механизм, затрудняя уничтожение раковых клеток такими методами лечения рака, как химиотерапия и иммунотерапия.
Опухоль вынуждает связанные с раком поджелудочной железы фибробласты (или PCAF) - клетки вокруг опухоли, которые закреплены цепями - для создания этого защитного барьера. Но теперь, когда ученые идентифицировали белки в якоре и цепи клетки, они могут исследовать эти белки в качестве будущих мишеней для терапии, которая может ослабить этот барьер.
«Мы определили, что тип белка, участвующего в цепи, тропомиозин, можно принимать с помощью наркотиков», - говорит профессор Хардеман.
"Это означает, что можно разработать низкомолекулярные ингибиторы или лекарства, которые действительно могут атаковать эти белки."
проф. Хардеман говорит, что вполне вероятно, что эти потенциальные будущие лекарства будут поставляться вместе с лекарствами от рака, поэтому лекарства могут временно дестабилизировать барьер, пока лекарства от рака делают свое дело.
Глядя вперед
Хотя результаты обнадеживают, профессор Ганнинг говорит, что это не означает, что подходящие лекарства будут доступны для использования в ближайшие несколько лет.
"У нас есть понимание биологии, но трудно предугадать, перейти от этого к лечению пациента", - говорит он.
"Мы можем видеть, как выглядит путь, но мы менее уверены во временной шкале."
Более вероятно, что в ближайшем будущем - возможно, в следующие два или три года - белок в цепи, тропомиозин, может помочь ученым предсказать, какие виды рака будут распространяться быстрее.
«Поскольку мы развиваем основные механизмы рака и расширяем наши маркеры биологии раковых клеток, наше открытие добавляет недостающее звено к разработке персонализированной диагностики рака», - говорит профессор Ганнинг.