Бактерии Staphylococcus aureus являются основной причиной серьезных инфекций, которые часто сохраняются, несмотря на лечение антибиотиками, но ученые из Медицинской школы Университета Северной Каролины открыли способ сделать эти бактерии гораздо более восприимчивыми к некоторым распространенным антибиотикам.
Ученые в исследовании, опубликованном в Cell Chemical Biology, обнаружили, что добавление молекул, называемых рамнолипидами, может сделать аминогликозидные антибиотики, такие как тобрамицин, в сотни раз более эффективными против S. aureus, включая штаммы, которые в противном случае очень устойчивы. убить. Рамнолипиды эффективно разрыхляют наружные мембраны клеток S. aureus, так что молекулы аминогликозидов могут легче проникать в них.
«Существует острая потребность в новых способах уничтожения бактерий, которые толерантны к стандартным антибиотикам или устойчивы к ним, и с этой целью мы обнаружили, что изменение проницаемости мембраны для индукции поглощения аминогликозидов является чрезвычайно эффективной стратегией против S. aureus», - говорится в исследовании. старший автор Брайан Конлон, доктор философии, доцент кафедры микробиологии и иммунологии Медицинской школы Университета Северной Каролины.
Центры по контролю за заболеваниями США подсчитали, что в 2017 году в Соединенных Штатах было зарегистрировано более 119 000 случаев серьезных инфекций, вызываемых стафилококком, из которых более 20 000 закончились смертельным исходом.
Стандартные методы лечения многих штаммов S. aureus не убивают бактерии либо потому, что бактерии генетически приобрели специфическую устойчивость к антибиотикам, либо потому, что они растут в организме таким образом, что по своей природе становятся менее уязвимыми. Например, S. aureus может адаптировать свой метаболизм, чтобы выжить в зонах с низким содержанием кислорода при абсцессах или в заполненных слизью легких людей с муковисцидозом. В этих условиях наружная стенка или мембрана бактерий становится относительно непроницаемой для аминогликозидов, таких как тобрамицин.
Конлон и его коллеги, в том числе первый автор Лорен Радлински, кандидат наук в лаборатории Конлона, обнаружили в исследовании 2017 года, что рамнолипиды значительно усиливают эффективность тобрамицина против стандартных тестовых штаммов S. aureus. Рамнолипиды представляют собой небольшие молекулы, продуцируемые другим видом бактерий, Pseudomonas aeruginosa, и считаются одним из естественных оружий P. aeruginosa против других бактерий в дикой природе. В больших дозах они проделывают отверстия в клеточных мембранах конкурирующих бактерий. Исследователи из Университета Северной Каролины обнаружили, что рамнолипиды значительно повышают поглощение молекул тобрамицина даже в низких дозах, когда они не обладают независимым антибактериальным эффектом.
В новом исследовании Конлон, Радлински и их коллеги протестировали комбинации рамнолипидов и тобрамицина против популяций S. aureus, которые особенно трудно уничтожить в обычной клинической практике. Исследователи обнаружили, что рамнолипиды усиливают эффективность тобрамицина в отношении:
- С. aureus, растущий в нишах с низким содержанием кислорода;
- MRSA (метициллин-резистентный S. aureus), которые представляют собой семейство опасных вариантов S. aureus с генетически приобретенной резистентностью к лечению;
- резистентные к тобрамицину штаммы S. aureus, выделенные от больных муковисцидозом;
- и "персистирующие" формы S. aureus, которые обычно имеют пониженную чувствительность к антибиотикам, потому что они очень медленно растут.
Радлински сказал: «Дозы тобрамицина, которые в нормальных условиях практически не влияют на эти популяции S. aureus, быстро убивают их в сочетании с рамнолипидами».
Конлон, Радлински и их коллеги определили, что рамнолипиды даже в низких дозах изменяют мембрану S. aureus таким образом, что она становится более проницаемой для аминогликозидов. Каждый протестированный антибиотик из этого семейства, включая тобрамицин, гентамицин, амикацин, неомицин и канамицин, обладал повышенной эффективностью. Кроме того, эксперименты показали, что эта стратегия повышения эффективности эффективна не только против S. aureus, но и против нескольких других видов бактерий, включая Clostridioides difficile (C-diff), которая является основной причиной серьезных, часто смертельных диарейных заболеваний среди пожилые люди и пациенты в больницах.
Рамнолипиды существуют во многих вариантах, и теперь ученые надеются определить, существует ли оптимальный вариант, который эффективно действует против других бактерий, но при этом оказывает незначительное токсическое воздействие на клетки человека. Команда также планирует изучить другое оружие микробов против микробов, чтобы найти новые способы повышения эффективности существующих антибиотиков.
«Существует огромное количество межвидовых взаимодействий бактерий, которые могут влиять на то, насколько хорошо работают наши антибиотики», - сказал Радлински. «Мы стремимся найти их с конечной целью повышения эффективности существующих терапевтических средств и замедления роста устойчивости к антибиотикам».
Другими авторами были Сара Роу-Конлон, доктор философии, Алек Д. Уилкинсон и Ренника Хуанг из UNC-Chapel Hill; а также Роберт Бжозовски и Прахатиз Эсвара, доктор философии, из Университета Южной Флориды.
Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения США (F31AI140520 и R01AI137273).