Наши тела постоянно вырабатывают специфические антитела для борьбы с захватчиками, такими как вирус или даже пыльца, и у ученых есть новая информация о том, как запускается и продолжает функционировать жизненно важное производство.
Это ключевой защитный механизм, который ученые хотят лучше понять с долгосрочной целью манипулирования им, чтобы помочь нам оставаться здоровыми, говорит доктор Нагендра Сингх, иммунолог в отделении биохимии и молекулярной биологии в Медицинском университете. Колледж Джорджии в Университете Огасты.
«Мы пытаемся разработать небольшие молекулы, которые могут либо блокировать, либо активировать этот путь», - говорит Сингх, корреспондент исследования в журнале Nature Communications.
Этот путь называется уфмилированием, и известно, что в этом пути полипептид под названием Ufm1 нацеливается на другие белки, связывается с ними и изменяет их функцию. Одним из таких белков является Ufbp1, и исследователи выяснили, что возникающий Ufbp1 является ключом как к тому, чтобы иммунные клетки, называемые наивными В-клетками, превращались в плазматические клетки, продуцирующие антитела, так и к плазматическим клеткам, усиливающим выработку защитных антител.
Исследователи пишут, что лучшее понимание того, как работает этот естественный защитный механизм, может в конечном итоге помочь в разработке более качественных вакцин. На самом деле современные вакцины помогают В-клеткам сохранять воспоминания об определенных захватчиках, чтобы они могли быстрее реагировать, говорит Сингх..
Избирательное увеличение этого пути Ufbp1 или ufmylation, например, однажды может привести к еще более целенаправленной атаке на вирус гриппа.
Наоборот, для страдающих аллергией выборочное вмешательство может остановить выработку антител против пыльцы деревьев и сорняков, которые уже вызывают зуд и слезотечение в этом году.
Это также может привести к снижению количества антител, которые организм необъяснимым образом вырабатывает против самого себя при аутоиммунных заболеваниях, таких как волчанка и артрит. На самом деле, ученые уже рассматривают возможность корректировки модели волчанки на мышах.
Они обнаружили, что Ufbp1 подавляет фермент PERK, помогая В-клеткам дифференцироваться. Белки должны быть правильно свернуты для любой функции клетки или тела, и PERK является частью естественной «ответной реакции организма на развернутые белки», чтобы попытаться исправить проблемы с неправильно свернутыми белками, которые не функционируют должным образом и вместо этого могут стать токсичными для клеток..
Когда новообразованные белки сворачиваются неправильно, активируется PERK, который останавливает производство новых белков и уменьшает накопление неправильно свернутых белков. Но в этот момент ученые узнали, что Ufbp1 подавляет PERK, чтобы обеспечить обильное производство плазматических клеток. Поэтому при дефиците Ufbp1 в В-клетках они обнаружили, что, хотя В-клетки выжили, развитие плазматических клеток было нарушено.
Внутри плазматических клеток они обнаружили, что Ufbp1 активируется, так что эндоплазматический ретикулум, в основном завод по производству клеток, может расширяться, а вместе с ним может увеличиваться способность к сворачиванию белка. И наоборот, они показали, что дефицит Ufbp1 в плазматических клетках нарушает расширение эндоплазматического ретикулума и выработку антител.
«Мы знали, что белки свернуты в эндоплазматическом ретикулуме и что расширенный эндоплазматический ретикулум является отличительной чертой секреторных клеток, таких как плазматические клетки, - говорит Сингх, - но какие именно компоненты были задействованы, мы не знали.."
«Мы обнаружили, что путь уфмиляции очень важен в клетках, секретирующих много белков, таких как плазматические клетки», - говорит он.
"Антитела работают как ракеты большой дальности", отмечает Сингх, и плазматические клетки обычно стреляют ими из костного мозга. В-клетки также производятся в костном мозге и им, но также циркулируют в поисках захватчиков. Когда они их замечают, они должны отправиться в селезенку или в ближайший лимфатический узел, чтобы стать плазматической клеткой. Затем плазматические клетки возвращаются в костный мозг и обычно оттуда прицеливаются.
Выживание и поддержание плазматических клеток представляет собой непрерывный и хрупкий баланс, который может стать смертельным, если что-то пойдет не так. Без этого баланса плазматические клетки могут выйти из-под контроля, стать раковыми, а не защитными, что приведет к множественной миеломе. Один из многих следующих шагов для ученых включает в себя изучение того, является ли нацеливание на Ufbp1 ключом к разработке следующего поколения лечения множественной миеломы.
Есть также люди, рожденные с отсутствием некоторых ключевых компонентов пути уфмиляции, и, хотя мало что известно о воздействии, это может привести к заболеванию, которое повреждает ваш мозг, называемому энцефалопатией, а также к заболеваниям крови, говорит Сингх. Неправильное свертывание белков также является известным фактором при таких состояниях, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера..
Сингх отмечает, что неправильное складывание, вероятно, происходит у всех нас, но на низком, безвредном уровне.