Международная группа ученых открыла новый класс соединений, ингибирующих бактериальную ДНК-гиразу.
Команда, в которую входят ученые из Центра Джона Иннеса в Норвиче, GSK и Sanofi, сообщила о классе соединений, которые уникальным образом воздействуют на бактерии и проявляют активность против некоторых лекарственно-устойчивых штаммов в лаборатории.
Антибиотики являются важным компонентом современной клинической помощи, используемой для профилактики и лечения бактериальных инфекций. Однако зависимость от антибиотиков и их повсеместное неправильное использование привели к тому, что бактериальные патогены выработали устойчивость ко все более широкому спектру вариантов лечения.
Появление бактерий с множественной лекарственной устойчивостью привело к заметному увеличению числа неизлечимых инфекций, и решение этой проблемы представляет собой одну из основных глобальных проблем, стоящих перед человечеством.
Это исследование, проведенное учеными из группы профессора Тони Максвелла в Центре Джона Иннеса и партнерами в фармацевтической промышленности, было опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Профессор Дейл Сандерс, директор Центра Джона Иннеса, сказал: «Это открытие подчеркивает влияние партнерской работы между ведущими фармацевтическими компаниями и нашими инновационными учеными в области растений и микробов».
Совместное исследование проводилось при содействии консорциума ENABLE (European Gram-negative Antibacterial Engine), являющегося частью программы «Новые лекарства от плохих микробов» (ND4BB), финансируемой ЕС Инициативой в области инновационных лекарственных средств.
Новое исследование показывает, что соединения ингибируют бактериальный фермент, называемый ДНК-гиразой, иначе, чем другие известные ингибиторы гиразы.
Профессор Максвелл, руководитель проекта по биологической химии в Центре Джона Иннеса, объяснил:
"Бактериальные хромосомы плотно скручены, но для репликации бактериальными клетками эти спирали должны "раскручиваться", чтобы можно было получить доступ к коду ДНК и скопировать его. ДНК-гираза создает разрез в ДНК, что позволяет ей разматываться перед разрезанные концы снова соединяются, что дает возможность ДНК-реплицирующим ферментам получить доступ к ДНК.
"Ингибирование ДНК-гиразы смертельно для бактерии, потому что она больше не может реплицировать свою ДНК."
Соединения, действующие на ДНК-гиразу, не новы; на самом деле, распространенный и чрезвычайно эффективный класс существующих антибиотиков, называемый «фторхинолонами», входит в число антибиотиков, которые делают именно это.
Однако большинство антибиотиков, которые действуют против ДНК-гиразы, работают аналогичным образом, а это означает, что когда бактерии вырабатывают устойчивость к одному из них, они также могут быть устойчивы к другим препаратам того же класса. Но недавно открытые соединения ингибируют ДНК-гиразу совершенно по-другому.
Постдокторский ученый доктор Томас Герме объяснил: «К сожалению, многие опасные бактерии уже выработали устойчивость к фторхинолонам, поэтому они могут оказаться неэффективными при лечении некоторых устойчивых инфекций». эту стадию как «Соединение 1» - было обнаружено, что он ингибирует ДНК-гиразу новым способом».
Фторхинолоны работают, блокируя ДНК-гиразу в точке, в которой она взаимодействует с ДНК. Соединение 1, однако, вообще не взаимодействует с ДНК; скорее, оно связывается с «шарнирным карманом» на другой стороне. структуры фермента, что препятствует тому, чтобы фермент занял правильное положение для выполнения своей работы».
Но на этом открытия не заканчиваются. Профессор Максвелл сказал: «Структурный анализ показал, что если немного изменить химическую структуру соединения 1, оно будет более плотно вписываться в «шарнирную» область фермента ДНК-гиразы. Это привело к «Соединению 2», которое является лучшим ингибитором ДНК-гиразы. Оба соединения 1 и 2 предотвращают рост бактериальных штаммов, устойчивых к фторхинолоновым антибиотикам, в лаборатории».
"Хотя работа над этой серией соединений была остановлена из-за токсичности, это открытие показывает, что мы можем продолжать идентифицировать новые соединения, работая в партнерстве с фармацевтической промышленностью, и подчеркивает важность совместных усилий, в том числе финансируемых из Европы. сотрудничество."