Биологи из Университета Тафтса разработали компьютерную модель регенерации планарии (плоского червя), которая объясняет, как фрагменты планарии определяют, какой конец должен формировать хвост, а какой - голову. Разработка начинает отвечать на важный вопрос в исследованиях регенерации - какие сигналы определяют перестройку конкретных анатомических структур? Сочетая моделирование и эксперимент, исследователи определили, что направление нервных волокон задает перераспределение химических сигналов, определяющих направление оси от головы к хвосту. Модель также смогла предсказать результаты многочисленных генетических, фармакологических и хирургических манипуляций, таких как черви с двумя головами или двумя хвостами.
Результаты, опубликованные в журнале PLOS Computational Biology, выходят за рамки планарий и показывают, как компьютерное моделирование физиологических и генетических сигналов может помочь понять и контролировать регенерацию. Открытие того, что нервная направленность помогает управлять структурой на уровне органов, может иметь множество применений в биомедицинских контекстах, таких как регенерация у млекопитающих, врожденные дефекты, биоинженерия органоидов и рак..
Вычислительная модель, использующая новую платформу моделирования с открытым исходным кодом под названием Planarian Interface for Modeling Body Organization (PLIMBO), включает в себя множество биологических механизмов, управляющих регенерацией - некоторые из них были опубликованы ранее, а другие обнаружены в текущем исследовании. Эта вычислительная среда создает реалистичную количественную симуляцию событий, происходящих на молекулярном, клеточном, тканевом уровнях и уровне всего организма. Модель помогла определить важную роль, которую нейроны играют в регенерации, обеспечивая активный транспорт морфогенов - молекул, которые помогают направлять рост и организацию клеток в различные ткани и анатомические структуры. Исследователи обнаружили, что нейроны играют решающую роль в восстановлении полярности строения тела (от головы к хвосту), а также в обеспечении быстрого распределения морфогенов, что позволяет процессу регенерации эффективно работать в разных масштабах - от крошечных фрагментов до полных. тела.
Модель представляет собой двухмерную карту тела планарии, на которой важные сигнальные молекулы, такие как Hh, NRF, ERK, Wnt, цАМФ, бета-Cat, Ptc и APC, следуют своим собственным правилам. производство, распределение и транспорт по клеточным путям и взаимодействуют друг с другом. Чтобы лучше понять процесс регенерации, авт. исследовали расчетные результаты вырезания частей карты, ингибирования транспорта виртуальных морфогенов и/или нарушения продукции специфических морфогенов. Затем результаты этих вмешательств были экспериментально исследованы путем физического иссечения червя и воздействия РНК-интерференции или фармакологического лечения, которое может уменьшить или увеличить биологическое производство специфических морфогенов.
Хотя на протяжении десятилетий было известно, что нейроны в той или иной степени важны для регенеративной способности, это первое исследование, которое показывает, что именно нервная направленность конкретно определяет последующее перераспределение биохимических веществ, определяющих анатомическую полярность основных ось тела. Это показывает, как упорядоченный паттерн возникает в масштабе одной клетки и распространяется на ткани и органы.
«Модель прекрасно предсказала фактические биологические последствия червя», - сказал Майкл Левин, доктор философии, профессор биологии Ванневара Буша в Школе искусств и наук и директор Центра открытий Аллена. в Тафтсе. «Это позволило нам визуализировать, как информация о паттернах может просачиваться от клетки к уровню организма, и как направленность конкретных клеток (таких как нейроны) управляет нисходящими биохимическими градиентами и детерминацией органов. Модель позволила нам сделать точные прогнозы новых экспериментов, которые никогда не проводились раньше, и показала, что нейронная направленность превосходит (и переустанавливает) ранее существовавшие биохимические градиенты».
Нейральное направление направляет полярность в регенерации, выступая в качестве быстрого канала для определенных морфогенов. Нейроны содержат внутри себя систему «дорожек», называемых микротрубочками, и молекулярные «двигатели», которые транспортируют молекулы по этим дорожкам. Двигатели включают динеин и кинезин, и ингибирование любой из этих молекул может привести к аномалиям регенерации, предсказанным моделью. Новые эксперименты показали, как и предсказывала модель, что ранее существовавшие градиенты химических веществ во фрагментах не устанавливали направление оси головы и хвоста, а скорее переписывались направлением нейронных волокон..
«PLIMBO позволяет нам исследовать регенерацию в количественной строгой манере», - сказал ведущий автор Алексис Питак, биофизик, разработавший модель и член Центра открытий Аллена.«Мы можем заполнить пробелы в знаниях, моделируя роль нейронов и новых морфогенов и наблюдая, улучшат ли они способность предсказывать результаты экспериментов. Это может дать нам не только лучшее понимание процесса регенерации, формирования тканей и органов, но и также понимание того, как модели тела могут нарушаться у других животных во время беременности, что приводит к врожденным дефектам».