Исследователи открыли ключевые механизмы и структурные детали фундаментального биологического процесса - то, как клеточное ядро и его хромосомный материал реорганизуются после клеточного деления. Новые открытия в области хромосомной архитектуры и функций могут дать важную информацию о здоровье и болезнях человека.
«Во время митоза, когда клетка делится на две дочерние клетки, практически все гены временно отключаются, а сложные структуры хроматиновых волокон, субстанции хромосом, разрушаются», - сказал руководитель исследования Герд А. Блобель, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой детской гематологии Фрэнка Э. Вайзе III в Детской больнице Филадельфии (CHOP). «После митоза дочерние клетки точно восстанавливают сложные структуры хроматина внутри каждого клеточного ядра».
В своем исследовании, опубликованном 27 ноября в журнале Nature, Блобель и его коллеги описывают биологические структуры и динамические силы, которые управляют реорганизацией хромосом после митоза.
Блобель сказал, что, несмотря на критическую важность клеточного цикла, в котором клетки растут и делятся, немногие ученые ранее исследовали механизмы восстановления хроматина. «В биологии долгое время оставался открытым вопрос о том, как именно геном организован в ядре. Все основания ДНК в геноме одной клетки, если их развернуть в прямую линию, удлинятся на два метра. крошечное пространство внутри каждого клеточного ядра и требует тщательно организованной упаковки».
Блобель и соавтор Дженнифер Э. Филлипс-Креминс, доктор философии, с кафедры биоинженерии в Школе инженерии и прикладных наук Университета Пенсильвании, собрал свои соответствующие команды вместе с коллегами из Университета штата Пенсильвания, во главе с Россом С. Хардисоном, доктором философии, экспертом в области регуляции генов и Давний сотрудник Блобеля. Первым автором был Хаоюэ Чжан, доктор философии, CHOP.
Исследовательская группа провела свои эксперименты на кроветворных клетках на хорошо зарекомендовавшей себя мышиной модели. Они использовали сложные методы, называемые высокопроизводительным захватом конформации хромосом (Hi-C), которые обнаруживают и картируют взаимодействия в трехмерном пространстве между определенными участками хромосомной ДНК. Эти карты также позволили ученым измерить такие взаимодействия в разные моменты времени клеточного цикла. В целом инструменты обнаружили примерно 2 миллиарда взаимодействий во время митоза и после него, когда перестраиваются дочерние ядра.
В ходе исследования выявлено образование структур в хроматине: появление и расширение транскрипционно-активных и молчащих компартментов; создание контакта между регуляторными областями генома; и изменения в так называемых архитектурных белках, называемых CTCF и cohesin, которые помогают формировать геном.«Наши результаты описывают динамическую иерархическую структуру последовательности, с помощью которой хромосомы перестраиваются после митоза», - сказал Блобель.
В дополнение к описанию важного процесса в клеточной биологии, исследование углубилось в то, что Блобель назвал «сложным взаимодействием между архитектурой хроматина и транскрипцией генов». Транскрипция, преобразование информации, закодированной в ДНК, в ее эквивалент в РНК, временно прекращается во время митоза, но после этого реактивируется в дочерних клетках. Поскольку генные мутации, которые нарушают нормальную геномную архитектуру или транскрипцию, могут играть ключевую роль в заболевании, лучшее понимание архитектуры хроматина имеет потенциальное клиническое значение.
Например, исследователи из CHOP и других организаций исследовали когезинопатии - дефекты когезина, вызывающие подтипы мультисистемных генетических нарушений, таких как синдром Корнелии де Ланге. «Аномалии в структурах, связанных с хроматином, имеют отношение к заболеваниям, поэтому одно из следствий нашего исследования заключается в том, что заболевания, влияющие на структуры хроматина, следует рассматривать через призму клеточного цикла», - сказал Блобель.
Подводя итог, добавил Блобель, «новое исследование предлагает важную информацию о фундаментальных аспектах ключевого процесса в биологии - организации хроматина в пространстве и времени».