Биологи-синтетики из Имперского колледжа Лондона реконструировали дрожжевые клетки для производства нерибосомного пептидного антибиотика пенициллина. В лабораторных экспериментах им удалось продемонстрировать, что эти дрожжи обладают антибактериальными свойствами против бактерий стрептококка.
Авторы исследования, опубликованного в журнале Nature Communications, говорят, что их новый метод демонстрирует эффективность использования такого рода синтетической биологии в качестве пути открытия новых антибиотиков. Это может открыть возможности для использования модифицированных дрожжевых клеток для разработки новых форм антибиотиков и противовоспалительных препаратов из семейства нерибосомных пептидов.
Нерибосомные пептиды обычно вырабатываются бактериями и грибами, и сегодня они составляют основу большинства антибиотиков. Фармацевтические компании уже давно экспериментируют с нерибосомными пептидами для создания обычных антибиотиков. Рост устойчивости к противомикробным препаратам означает необходимость использования методов генной инженерии для поиска нового спектра антибиотиков из бактерий и грибков. Тем не менее, генная инженерия более экзотических грибов и бактерий, которые, вероятно, обладают антибактериальными свойствами, является сложной задачей, потому что у ученых нет нужных инструментов, и их трудно выращивать в лабораторных условиях, требующих особых условий.
Пекарские дрожжи, с другой стороны, легко поддаются генной инженерии. Ученые могут просто вводить ДНК бактерий и грибов в дрожжи для проведения экспериментов, предлагая новую жизнеспособную среду для исследований производства антибиотиков. Рост методов синтетической биологии для дрожжей позволит исследователям создавать и тестировать множество новых комбинаций генов, которые могут привести к созданию целого ряда новых антибиотиков.
Однако авторы отмечают, что исследование все еще находится на ранней стадии. Хотя этот подход действительно многообещающий, они до сих пор производили нерибосомный пептидный антибиотик пенициллин в небольших количествах. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы увидеть, можно ли его адаптировать для поиска других соединений и довести производство до коммерчески выгодных объемов.
Доктор Том Эллис из Центра синтетической биологии Имперского колледжа Лондона объясняет: «Люди экспериментировали с дрожжами на протяжении тысячелетий. как и противомалярийные препараты, дрожжи - это микроскопическая рабочая лошадка, стоящая за многими процессами.
Появление устойчивых к лекарствам супербактерий сделало наши поиски новых антибиотиков действительно безотлагательными. Наши эксперименты показывают, что дрожжи можно сконструировать для производства хорошо известного антибиотика. Это открывает возможность использования дрожжей для изучения в значительной степени неиспользованной сокровищницы соединений семейства нерибосомных пептидов для разработки нового поколения антибиотиков и противовоспалительных средств».
Ранее ученые продемонстрировали, что они могут реконструировать другие дрожжи для производства пенициллина. Однако этот вид дрожжей не так хорошо изучен или не поддается генетическим манипуляциям по сравнению с пекарскими дрожжами, используемыми авторами в сегодняшнем исследовании, что делает их менее подходящими для разработки новых антибиотиков с использованием синтетической биологии.
В своих экспериментах ученые использовали гены мицелиального гриба, из которого естественным образом получают нерибосомный пептид пенициллин. Эти гены заставляли дрожжевые клетки вырабатывать нерибосомный пептид пенициллин посредством двухступенчатого процесса биохимической реакции. Сначала клетки создали нерибосомную пептидную основу - «основную» молекулу - в результате сложной реакции, а затем она была модифицирована набором дополнительных грибковых ферментов, которые превратили ее в активный антибиотик.
В ходе экспериментов команда обнаружила, что им не нужно извлекать молекулы пенициллина из дрожжевой клетки. Вместо этого клетка выбрасывала молекулы прямо в раствор, в котором она находилась. Это означало, что команде просто нужно было добавить раствор в чашку Петри, содержащую стрептококковые бактерии, чтобы наблюдать за его эффективностью. В будущем этот подход может значительно упростить процесс тестирования и производства молекул.
Доктор Али Аван, соавтор кафедры биоинженерии Имперского колледжа Лондона, объясняет: «У грибов были миллионы лет, чтобы развить способность производить пенициллин, убивающий бактерии. Мы, ученые, работали только с дрожжами. в этом контексте в течение нескольких лет, но теперь, когда мы разработали схему побуждения дрожжей к производству пенициллина, мы уверены, что сможем усовершенствовать этот метод для создания новых лекарств в будущем.
"Мы считаем, что дрожжи могут стать новыми мини-фабриками будущего, помогая нам экспериментировать с новыми соединениями семейства нерибосомных пептидов для разработки лекарств, противодействующих устойчивости к противомикробным препаратам."
В настоящее время команда ищет новые источники финансирования и новых промышленных партнеров, чтобы вывести свои исследования на новый уровень.
Д-р Эллис добавил: «Пенициллин был впервые обнаружен сэром Александром Флемингом в Медицинской школе больницы Святой Марии, которая сейчас является частью Imperial. Он также предсказал рост устойчивости к антибиотикам вскоре после своего открытия. Мы надеемся, что в каким-то небольшим образом, опираясь на его наследие, сотрудничая с промышленностью и академическими кругами для разработки антибиотиков следующего поколения с использованием методов синтетической биологии».