Мы так же стары, как и наши артерии, гласит пословица, так может ли обращение вспять старения кровеносных сосудов стать ключом к восстановлению юношеской жизненной силы?
Ответ, по-видимому, положительный, по крайней мере, на мышах, согласно новому исследованию, проведенному исследователями из Гарвардской медицинской школы.
Исследование, опубликованное 22 марта в журнале Cell, выявило ключевые клеточные механизмы, лежащие в основе старения сосудов и его влияния на здоровье мышц, и успешно обратило этот процесс у животных.
Выводы указывают на сбой в нормальных перекрестных помехах, которые возникают между мышцами и кровеносными сосудами и поддерживают здоровье обеих тканей.
Используя синтетические предшественники двух молекул, естественно присутствующих в организме, ученым также удалось обратить вспять атрофию кровеносных сосудов и мышечную атрофию у стареющих мышей, повысив при этом их выносливость к физическим нагрузкам.
Достижение, по словам команды, прокладывает путь к определению родственных методов лечения для людей.
«Мы открыли способ обратить вспять старение сосудов, увеличив присутствие в организме встречающихся в природе молекул, которые усиливают физиологическую реакцию на физические упражнения», - сказал старший исследователь Дэвид Синклер, профессор кафедры генетики Университета Гарвардская медицинская школа и содиректор Центра биологии старения Пола Ф. Гленна в Гарвардской медицинской школе.
«Этот подход стимулирует рост кровеносных сосудов и повышает выносливость и выносливость у мышей, а также закладывает основу для терапии людей, направленной на устранение спектра заболеваний, возникающих в результате старения сосудов», - добавил Синклер, который также является профессором в Школа медицинских наук Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее, Австралия.
Исследователи предупреждают, что многие многообещающие методы лечения мышей не дают такого же эффекта у людей из-за критических различий в биологии. Однако результаты экспериментов были достаточно впечатляющими, чтобы побудить исследовательскую группу продолжить эксперименты на людях. По словам Синклера, клинические испытания на безопасность уже ведутся.
Стары, как наши кровеносные сосуды
Синклер и его команда решили разгадать механизмы, лежащие в основе одной из неизбежностей биологии: старения.
Когда мы стареем, мы становимся слабыми и немощными. Совокупность физиологических изменений - как незаметных, так и драматических - ускоряет этот неизбежный упадок. Что именно происходит внутри наших клеток, вызывая биологические сдвиги, ведущие к старению? Этот вопрос беспокоил Синклера и его команду в течение многих лет.
С возрастом мельчайшие кровеносные сосуды увядают и умирают, что приводит к уменьшению кровотока и нарушению оксигенации органов и тканей. Сосудистое старение является причиной целого ряда заболеваний, таких как сердечные и неврологические заболевания, потеря мышечной массы, нарушение заживления ран и общая слабость, среди прочего. Ученым известно, что потеря притока крови к органам и тканям приводит к накоплению токсинов и низкому уровню кислорода. Так называемые эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, необходимы для здоровья и роста кровеносных сосудов, которые снабжают органы и ткани богатой кислородом и питательными веществами кровью. Но по мере старения этих эндотелиальных клеток кровеносные сосуды атрофируются, новые кровеносные сосуды не формируются, и приток крови к большинству частей тела постепенно уменьшается. Эта динамика особенно поразительна в мышцах, которые сильно васкуляризированы и зависят от надежного кровоснабжения.
Мышцы начинают высыхать и слабеть с возрастом, состояние, известное как саркопения. Этот процесс можно замедлить с помощью регулярных упражнений, но постепенно даже физические упражнения становятся менее эффективными в сдерживании этого ослабления.
Синклер и команда задались вопросом: что именно ограничивает кровоток и ускоряет это неизбежное снижение? Почему даже упражнения теряют свою защитную силу для поддержания жизнеспособности мышц? Является ли этот процесс обратимым?
В серии экспериментов команда обнаружила, что снижение кровотока развивается, когда эндотелиальные клетки начинают терять критический белок, известный как сиртуин1 или SIRT1. Предыдущие исследования показали, что SIRT1 замедляет старение и продлевает жизнь дрожжей и мышей.
Потеря SIRT1, в свою очередь, вызвана потерей NAD+, ключевого регулятора белковых взаимодействий и репарации ДНК, который был идентифицирован более века назад. Предыдущее исследование, проведенное Синклером и другими, показало, что NAD+, уровень которого также снижается с возрастом, повышает активность SIRT1.
Вдохновляющая беседа
Исследование показывает, что NAD+ и SIRT1 обеспечивают важнейший интерфейс, который обеспечивает диалог между эндотелиальными клетками в стенках кровеносных сосудов и мышечными клетками.
В частности, эксперименты показывают, что в мышцах молодых мышей сигнальный путь SIRT1 активируется и генерирует новые капилляры, мельчайшие кровеносные сосуды в организме, которые снабжают ткани и органы кислородом и питательными веществами. Однако исследование показало, что по мере того, как активность NAD+/SIRT1 со временем снижается, снижается и кровоток, в результате чего мышечная ткань лишается питательных веществ и кислорода..
Действительно, когда исследователи удаляли SIRT1 в эндотелиальных клетках молодых мышей, они наблюдали заметное снижение плотности капилляров и уменьшение количества капилляров по сравнению с мышами, которые имели интактный SIRT1. Мыши, у которых в эндотелиальных клетках отсутствовал SIRT1, имели плохую переносимость физической нагрузки, им удавалось пробежать только половину дистанции, покрываемой их сверстниками с интактным SIRT1.
Чтобы определить роль SIRT1 в росте кровеносных сосудов, вызванном физическими упражнениями, исследователи наблюдали, как мыши с дефицитом SIRT1 реагировали на упражнения. После месячного режима тренировок мышцы задних конечностей мышей с дефицитом SIRT1 продемонстрировали заметно сниженную способность образовывать новые кровеносные сосуды в ответ на упражнения по сравнению с мышами того же возраста, у которых в эндотелиальных клетках был интактный SIRT1.
Известно, что образование кровеносных сосудов, вызванное физическими упражнениями, происходит в ответ на стимулирующие рост белки, высвобождаемые мышцами при нагрузке. Исследование показало, однако, что SIRT1 является ключевым мессенджером, передающим сигналы фактора роста от мышц к кровеносным сосудам.
Эксперименты показали, что эндотелиальные клетки, лишенные SIRT1, были десенсибилизированы к белкам, стимулирующим рост, высвобождаемым тренируемыми мышцами.
"Это как если бы эти клетки стали глухими к сигналам, которые посылали им мышцы", - сказал Синклер.
Наблюдение, добавил он, объясняет, почему возрастная потеря SIRT1 приводит к атрофии мышц и гибели кровеносных сосудов.
Поскольку эксперименты выявили критическую роль SIRT1 в формировании кровеносных сосудов, вызванном физической нагрузкой, исследователи задались вопросом, будет ли повышение уровня SIRT1 стимулировать рост кровеносных сосудов и предотвращать истощение мышц.
Упражнения в таблетках?
Ученые нацелились на NAD+, молекулу, сохранившуюся во многих формах жизни, которая, как известно, снижается с возрастом и, как было показано ранее, стимулирует активность SIRT1.
«Мы пришли к выводу, что снижение уровня NAD+ снижает активность SIRT1 и, таким образом, препятствует способности стареющих мышей выращивать новые кровеносные сосуды», - сказал первый автор исследования Абхируп Дас, который проводил работу в качестве научного сотрудника в лаборатории Синклера. в настоящее время является приглашенным научным сотрудником в области генетики в Гарвардской медицинской школе и научным сотрудником с докторской степенью в Школе медицинских наук Университета Южного Нового Уэльса.
Чтобы проверить это предположение, ученые использовали химическое соединение под названием NMN, предшественник NAD+, роль которого, как ранее было показано, в восстановлении клеточной ДНК и поддержании жизнеспособности клеток.
В экспериментах в лабораторных чашках эндотелиальные клетки человека и мышей, получавших NMN, показали повышенную способность к росту и снижение гибели клеток.
Затем команда давала NMN в течение двух месяцев группе мышей в возрасте 20 месяцев, что приблизительно эквивалентно 70 годам в человеческих годах. Лечение NMN восстанавливало количество кровеносных капилляров и плотность капилляров до тех, которые наблюдались у более молодых мышей. Приток крови к мышцам также увеличился и был значительно выше, чем приток крови к мышцам у мышей того же возраста, которые не получали NMN.
Самый поразительный эффект, однако, проявился в способности стареющих мышей заниматься физическими упражнениями. Эти животные показали на 56-80% большую переносимость физических нагрузок по сравнению с необработанными мышами, как показало исследование. Животным, получавшим NMN, удалось пробежать в среднем 430 метров, или около 1400 футов, по сравнению с 240 метрами, или 780 футами, в среднем у их необработанных сверстников.
Чтобы увидеть, можно ли дополнительно усилить эффекты NMN, исследователи добавили в схему лечения второе соединение. Это соединение, гидросульфид натрия (NaHS), является предшественником сероводорода, который также повышает активность SIRT1.
Группа 32-месячных мышей (примерно 90 лет в человеческих годах), получавших комбинированное лечение в течение четырех недель, смогла пробежать в среднем в два раза больше, чем необработанные мыши. Для сравнения, мыши, получавшие только NMN, пробежали в среднем в 1,6 раза дальше, чем необработанные животные.
«Это действительно старые мыши, поэтому наш вывод о том, что комбинированное лечение удваивает их способность к бегу, не что иное, как интрига», - сказал соавтор исследования Джеймс Митчелл, доцент кафедры генетики и сложных заболеваний в Гарвардской школе Т. Х. Чана. общественного здравоохранения. Исследование, проведенное Митчеллом и опубликованное в том же выпуске Cell, также показало, что гидросульфид натрия увеличивает образование кровеносных сосудов в мышцах мышей.
Интересно, что лечение NMN не улучшило плотность кровеносных сосудов и переносимость физических нагрузок у молодых малоподвижных мышей. Тем не менее, у молодых мышей, регулярно занимавшихся физическими упражнениями в течение месяца, он повышал образование кровеносных сосудов и повышал их физическую работоспособность.
«Это наблюдение подчеркивает мнение о том, что возраст играет решающую роль в перекрестных помехах между кровеносными сосудами и мышцами, и указывает на потерю NAD+ и SIRT1 как на причину потери эффективности упражнений после среднего возраста», - сказал Дас.
Исследователи говорят, что их результаты могут проложить путь к терапевтическим достижениям, которые обещают миллионы пожилых людей, для которых регулярная физическая активность невозможна.
«Даже если вы спортсмен, в конце концов вы отказываетесь», - сказал Синклер. "Но есть и другая категория людей - как быть с теми, кто в инвалидной коляске или с ограниченной подвижностью?"
Конечная цель команды состоит в том, чтобы воспроизвести результаты и, в конечном итоге, перейти к разработке низкомолекулярных препаратов на основе NMN, которые имитируют эффекты физических упражнений - усиление кровотока и насыщение кислородом мышц и других тканей. Такая терапия может даже помочь с ростом новых сосудов органов, которые страдают от повреждающей ткани потери кровоснабжения и кислорода, что является распространенным сценарием при сердечных приступах и ишемических инсультах.
Исследователи говорят, что к Неоваскуляризации - образованию новых кровеносных сосудов - следует относиться с осторожностью, потому что усиление кровоснабжения может непреднамеренно способствовать росту опухоли.
«Последнее, что вы хотите сделать, это обеспечить дополнительной кровью и питанием опухоль, если она у вас уже есть», - говорит соавтор исследования Линдси Ву из Школы медицинских наук Университета Нового Южного Уэльса.
Синклер и Ву отмечают, что эксперименты, проведенные в рамках текущего исследования, не дают доказательств того, что лечение NMN стимулировало развитие опухоли у животных, получавших это соединение.