Новое исследование показывает неожиданную и решающую роль архитектуры генома в определении клеточной судьбы. Работа представляет собой важный шаг вперед в нашем понимании регуляции генов и раскрывает новый уровень сложности, который необходимо изучить, чтобы правильно интерпретировать геномику и экспрессию генов в будущем. Пример того, как рискованная фундаментальная наука с инновационными подходами приводит к удивительным и важным достижениям в знаниях.
Ученые долгое время рассматривали код жизни - геном - как последовательность букв, но теперь исследователи также начали изучать его трехмерную организацию. В статье, опубликованной в журнале Nature Genetics, междисциплинарная исследовательская группа ученых из Центра геномной регуляции (CRG), включая группу Centro Nacional de Analisis Genómico (CNAG-CRG) в Барселоне, Испания, показывает, что трехмерная организация генома играет ключевую роль в экспрессии генов и, следовательно, в определении клеточной судьбы.
Все началось с проекта 4D Genome, амбициозной и инновационной исследовательской инициативы, финансируемой грантом Европейского исследовательского совета Synergy, направленной на понимание того, как пространственная организация генома влияет на решения, принимаемые клетками. Ученые хотели выяснить, играет ли архитектура генома активную функцию или это просто побочный эффект активности генома. Модель, которую использовала команда 4D Genome, представляла собой перепрограммирование клеток, процесс, который позволяет ученым возвращать лейкоциты обратно в состояние плюрипотентности, в результате чего эти клетки могут дифференцироваться в клетки любого другого типа. Белки, контролирующие активность генов (известные как факторы транскрипции), играют ключевую роль в этом процессе, который команда 4D Genome очень подробно изучила, оценивая, как они вызывают изменения в экспрессии генов, модификации хроматина (структуры, вокруг которой обернута ДНК). и изменения в трехмерной организации генома.
Понимание того, как формируются стволовые клетки и как они могут преобразовываться в различные типы клеток, является серьезной проблемой современной биологии. С пятидесятых годов известно, что все специализированные клетки в организме содержат один и тот же геном. Так что же тогда отличает один тип клеток от другого? Ответ заключается в том, что разные клетки считывают информацию, содержащуюся в разных частях генома. Механизм, необходимый для достижения этого выборочного воспроизведения информации, находится в основном в так называемых «факторах транскрипции», молекулах, которые включают или выключают гены. Многие другие молекулы также участвуют в этом процессе, в том числе эпигенетические регуляторы, которые помогают плотно упаковать геном в ядро клетки или локально распаковать его, чтобы обеспечить экспрессию генов. Ученые использовали метод перепрограммирования, открытый старшим исследователем CRG Томасом Графом и его командой. Имея в руках этот точный инструмент, они смогли изучить динамику организации генома, сравнив изменения в архитектуре генома и транскрипции в разное время во время перепрограммирования..
Мы ожидали, что факторы транскрипции сначала включат определенные гены, которые впоследствии могут вызвать реорганизацию трехмерной структуры хромосомы. Удивительно, но мы обнаружили, что в значительной части генома, Факторы транскрипции фактически способствовали этой реорганизации до того, как гены были включены», - объясняет Ральф Стадхаудерс, соавтор статьи вместе с компьютерным биологом Энрике Видалем.
«Наша статья показывает, что факторы транскрипции могут играть совершенно новую роль в перепрограммировании клеток: они не только включают и выключают гены, но также способствуют архитектурным изменениям, необходимым для изменения экспрессии генов», - утверждает Томас Граф, старший Руководитель группы CRG и ведущий исследователь этого исследования.«Это может иметь важные последствия для исследователей во всем мире, изучающих регуляцию генов в целом, поскольку теперь мы знаем, что нельзя игнорировать крупномасштабную организацию генома. Это также поднимает новые вопросы о том, как могут быть вызваны эти большие изменения: возможно, новые механизмы, возможно, даже новые механизмы, которые необходимы для изменения определенных областей генома», - размышляет Граф.
Идеальное сочетание: рискованное + междисциплинарная фундаментальная наука
Выводы, опубликованные в журнале Nature Genetics, показывают, что архитектура генома имеет важное информационное значение для контроля экспрессии генов во время перепрограммирования клеток и, таким образом, необходима для специализированных функций клетки. «Мы только касаемся поверхности того, что может иметь решающее значение, пока еще неизвестные механизмы, с помощью которых клетки регулируют экспрессию генов», - говорит один из главных исследователей и профессор ICREA в CNAG-CRG Марк А. Марти-Реном. «Новое открытие также может иметь фундаментальное значение для развития и некоторых связанных с развитием заболеваний и рака», - заключает он.
Опять же, это пример того, как рискованная наука с инновационными и междисциплинарными подходами приводит к удивительным и актуальным результатам для продвижения знаний. В данном случае четыре лаборатории Центра геномной регуляции (включая лабораторию CNAG-CRG) в полной мере использовали свой опыт и разнообразные возможности для решения фундаментальных вопросов биологии генома при поддержке гранта ERC Synergy в размере 13 млн евро. «Продвижение и поддержка фундаментальных исследований имеет решающее значение для продвижения знаний. Мы гордимся тем, что наш проект уже дает первые ответы на животрепещущий вопрос о том, как трехмерная организация генома формирует регуляцию генома», - соглашаются четыре лидера группы, участвующие в проекте 4D Genome: Томас Граф, Марк А. Марти-Реном, Гийом Филион и Мигель Беато.