В течение миллионов лет люди и вирусы вели постоянное перетягивание каната: по мере того, как наши клетки разрабатывают новые способы защиты от вирусов, эти патогены, в свою очередь, приобретают новые черты, чтобы обойти эту защиту.
Теперь ученые обнаружили, что ключевое сходство между нашими генами и генами многих вирусов - способ расшифровки генетического кода - вероятно, позволяет вирусам обходить нашу клеточную защиту. Пол Бениас, профессор Рокфеллера и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, который руководил работой, говорит, что она началась с попытки понять, как вирусный геном влияет на инфекционную активность ВИЧ, вируса, вызывающего СПИД.
Как сообщается в журнале Nature, недавние открытия его лаборатории дают представление о наших клеточных защитных механизмах и предлагают новые пути для разработки вакцины.
Как ни странно, все упирается в правописание.
В английском языке есть несколько слов, написание которых может варьироваться без изменения их значения: цвет и цвет, например, или путешественник и путешественник. Наш геном ничем не отличается: существует много разных способов написания молекулярного кода, из которого состоят наши гены, без изменения белков, которые эти гены производят. Но Бениас и его коллеги обнаружили, что для ВИЧ и других вирусов определенные варианты написания или определенные варианты в генетическом коде имеют решающее значение для репликации вируса и заражения..
Две соседние буквы, потерянные в эволюции
Все геномы представляют собой цепочки небольших молекул, известных как основания, которые представлены такими буквами, как C, G и A. Соедините эти буквы в определенном порядке, и они составят слово или ген, который вырабатывает определенный белок. Стремясь идентифицировать части генома ВИЧ, которые способствуют заражению, исследователи создали мутантные версии вируса. Но вместо того, чтобы изменить названия белков, обозначенных генетическими буквами, они ввели альтернативные варианты написания генов, оставив белки неизменными.
Исследовательская группа обнаружила, что некоторые из этих вирусных мутантов не могут расти и размножаться. «Интуитивно это неожиданно, потому что все белки - рабочие лошадки вируса - абсолютно одинаковы», - объясняет Бениаш.
Дефектные мутантные вирусы имели одну общую черту: все они содержали несколько экземпляров определенной двухбуквенной последовательности: CG.
Эта двухбуквенная последовательность не кажется чем-то невероятно маловероятным. В генетическом коде всего четыре буквы, поэтому вероятность найти любые две буквы вместе высока - 1 из 16, если быть точным. И все же, по странному совпадению эволюции, последовательность CG редко встречается в ДНК человека. Буква C, расположенная рядом, может измениться в результате химической реакции, что в конечном итоге приведет к замене ее другой буквой.
«Из-за этой эволюционной потери в геноме человека теперь примерно на 80 процентов меньше последовательностей CG, чем мы могли бы ожидать случайно», - объяснил аспирант Мэтью А. Таката, ведущий автор новой статьи.
В яблочко для иммунной системы
Мы, люди, не одиноки в отсутствии CG-последовательностей: у обычного ВИЧ и многих других вирусов их тоже нет, но по разным причинам. «Многие вирусные геномы не могут пройти тот же процесс химической модификации, что и геномы позвоночных, такие как наш собственный», - сказал Бениаш. «Это заставило нас задаться вопросом: как и почему ВИЧ и другие вирусы потеряли свои CG-последовательности?»
Исследователи предположили, что может существовать система клеточного наблюдения для идентификации и уничтожения последовательностей CG, тем самым предотвращая вирусную инфекцию. Бениас, Таката и исследовательская группа использовали новую технологию редактирования генов для поиска белков, которые могли бы служить таким защитным механизмом. Они обнаружили, что в клетках человека антивирусный белок под названием «ZAP» (антивирусный белок с цинковым пальцем) может распознавать молекулы, которые имеют множество последовательностей CG. ZAP связывается с последовательностями, идентифицируя их как метку чужеродного захватчика. Затем эти вирусные геномы уничтожаются.
Результаты дают представление о том, что заставило ВИЧ и другие вирусы со временем потерять свои последовательности CG. Эти вирусы, вероятно, адаптировались к защитным механизмам млекопитающих, эволюционируя, чтобы удалить последовательности CG и избежать наблюдения ZAP.
Хотя многие вирусы животных, такие как ВИЧ, содержат мало последовательностей CG и, следовательно, не разрушаются ZAP, исследователи предполагают, что этот белок по-прежнему служит для защиты нас от других патогенов. «Его активность позволяет клеткам распознавать чужеродных захватчиков как «чужих», - говорит Бениаш, - и может обеспечивать защиту от вирусов других видов, таких как кусающие насекомые, геномы которых все еще содержат большое количество последовательностей CG."
На практике открытие может быть полезным для разработки ослабленных или аттенуированных вирусов, которые часто используются для создания вакцин. Путем генной инженерии вируса, содержащего увеличенное количество CG-последовательностей, исследователи потенциально могут создать версию, которая заставит иммунную систему человека вырабатывать иммунитет против патогена, фактически не вызывая заболевания..
«Перекодирование вируса с помощью множества дополнительных CG-последовательностей, - говорит Таката, - вероятно, будет эффективным, регулируемым и практически необратимым способом его ослабления, что сделает разработку вакцины быстрее и безопаснее».