Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, как работает новая иммунная система для защиты бактерий от бактериофагов (фагов), вирусов, которые специфически заражают бактерии. Эта новая система необычна тем, что работает за счет абортивной инфекции - инфицированная бактериальная клетка самоуничтожается, чтобы предотвратить распространение инфекции на другие клетки.
Пара статей, опубликованных 10 января 2020 г. компанией Molecular Cell, содержит новую информацию, которая может быть использована для улучшения лечения бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью путем усовершенствования фаговой терапии или даже целенаправленного запуска бактериального самоуничтожения.
«Абортивная инфекция - это старая концепция, но она все еще остается спорной - бактериальная клетка, по сути, берет одну для команды, убивая себя, а не используя для производства большего количества фагов», - сказал старший автор Кевин Корбетт, доктор философии, доцент. клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.
"Были споры о том, логично ли с эволюционной точки зрения, чтобы одноклеточные организмы делали это. Но если мы думаем о бактериях как о кооперативном сообществе, биопленке, а не как об отдельных клетках, имеет смысл."
Лаборатория Корбетта не всегда занималась бактериями. Обычно они изучают, как клетки млекопитающих делятся, чтобы дать начало сперматозоидам и яйцеклеткам, процесс, называемый мейозом. Один аспект мейоза, который их особенно интересует, заключается в том, как определенное семейство белков, называемых белками HORMA, помогает поддерживать стабильность генома во время этого специализированного клеточного деления. Но когда исследование 2015 года, опубликованное биоинформатиками Национального института здравоохранения, предсказало, что некоторые бактерии могут также продуцировать белки HORMA и что эти белки могут быть вовлечены в новый тип иммунной системы, Корбетт был заинтригован.
«Я ученый-основоположник, и меня особенно интересуют эволюционные связи между белками и путями, о существовании которых вы никогда бы не подумали», - сказал Корбетт, который также является приглашенным ученым в отделении в Сан-Диего. Институт Людвига по исследованию рака. «Поэтому я задался вопросом, что эти белки могут делать в бактериях?»
Почти 75 000 различных бактерий секвенировали свои геномы. Из них, по словам Корбетта, эта новая система защиты обнаружена примерно в 10 процентах. Его команда клонировала систему, которая теперь называется CBASS, в лабораторный штамм E. coli, который обычно чувствителен к фаговой инфекции. «Мы были в восторге, обнаружив, что CBASS обеспечивает почти абсолютный иммунитет к фагам», - сказал Корбетт.
Копнув глубже, команда исследователей раскрыла ряд биохимических и структурных деталей защитной системы CBASS, которая содержит несколько белков. Они обнаружили, что белки HORMA чувствуют инфекцию, а затем стимулируют второй белок для синтеза молекулы вторичного мессенджера. Эта молекула, в свою очередь, активирует фермент нуклеазу, который разрушает собственный геном бактерии, убивая клетку, а также не давая фагу размножаться и заражать другие клетки.
После того, как столетие назад они потеряли популярность, фаги снова исследуются в качестве терапии бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью. По словам Корбетта, исследователи, в том числе из Центра инновационных применений фагов и терапии Калифорнийского университета в Сан-Диего, могли бы использовать эту новую механистическую информацию о бактериальных иммунных системах для точной настройки фагов, чтобы они уклонялись от этих систем, делая фаговую терапию более эффективной.
«С другой стороны, если мы сможем найти способ активировать эту систему с помощью лекарства, мы сможем заставить бактерии, содержащие CBASS, убивать себя», - сказал он. «Для того, чтобы сделать что-то подобное, действительно необходимо иметь четкое представление о деталях действующих механизмов».
Но во-первых, сказал Корбетт, самый большой вопрос заключается в понимании огромного разнообразия систем CBASS.
Мы изучили только одну из более чем 6000 различных систем CBASS, каждая из которых кодирует разный набор инфекционных сенсоров, сигнальных белков и эффекторных белков, таких как нуклеаза в нашей системе. Понимание того, как эти разные наборы частей работают вместе, и то, как бактерии смешивали и сопоставляли их в процессе эволюции, даст нам более полную картину того, как все это работает, и как мы могли бы лучше всего вмешаться».